Liposom parenteral

BAB I

PENDAHULUAN

            Tujuan awal pemberian sedian parenteral adalah agar obat dapat bekerja saecra cepat dan langsung karena obat langsung berada dalam darah. Sediaan parenteral terdiri dari larutan dan suspensi. Pada prinsipnya dalam suspense obat dijerat, dibalut, atau disalut dalam partikel kecil (nanopartikel, mikrokapsul, mikrosfer, liposom). Obat dapat dilepas dari pertikel kecil menurut berbagai cara tergantung pada pembawa yang digunakan.

            Sejak penemuan pada tahun 1950an bahwa hidrasi lapisan lemak kering membentuk gelembung spheris tertutup atau liposom yang menyerupai miniatur seluler organel dengan lemak lapis ganda. Penggunaan potensial liposom sebagai biodegradable atau pembawa obat-obat biokompatibel untuk meningkatkan potensi dan mengurangi toksisitas terapeutik mulai dikenal. Namun, pemakaian liposom untuk drug delivery system baru dapat direalisir hingga 30 tahun kemudian.

            Liposom atau gelembung lemak adalah partikel koloid dapat dibuat dengan (turunan molekul, fosfolipid baik dari sumber alam maupun sintesis kimia). Pada tahun 1960an dan 1970an, berbagai metoda pembuatan liposom dikembangkan untuk mempelajari proses biologis membran dan ikatan membran protein. Pada tahun 1970an telah diusulkan sebagai pembawa obat untuk modifikasi indeks terapeutik obat dengan mengurangi toksisitas atau meningkatkan efikasi (atau keduanya) obat induk.

            Banyak kemajuan penelitian liposom pada akhir 1980an dan awal 1990an, termasuk pemahaman secara terinci polimorfisme lemak. Mekanisme fisiologis disposisi liposom in vivo dan lemak-obat dan interaksi protein lemak.

            Hasilnya adalah rancangan liposom dengan stabilitas yang lebih baik secara in vitro dan in vivo, dengan memperbaiki biodistribusi dan waktu tinggal optimal liposom dalam sirkulasi sistem atau darah. Tujuan penggunaan liposom sebagai pembawa obat dalam pemakaian farmasi baru direalisasikan pada pertengahan tahun 1990an.

BAB II

ISI

II.1         Liposom

Liposom adalah vesikel mikroskopik yang dibangun oleh satu atau lebih bilayer lapis sferis dan megenkapsulasi sejumlah volume air. Bilayer ini dibangun oleh lipid seperti kolesterol dan lesitin (juga termasuk fosfolipid netral, asam atau basa). Senyawa seperti ini mempunyai gugusan (bagian) hidrofilik dan hidrofobik dalam molekulnya. Kedua bagian menunjukkan kelarutan yang saling berlawanan dan molekul ini secara spontan mengorganisasi diri sendiri untuk membentuk bilayer atau moleku “doble layer”. Lembaran bilayer menunjukkan konfigurasi energy minimal dari lipid dalam larutan air. Secara otomatis lembaran tersebut melipat membentuk vesikel tertutup, menjerat sejumlah fraksi kecil larutan air. Rentang ukuran liposom adalah dari 0,25µm sampai lebih dari 5µm (ukuran eritrosit berkisar antara 6,9-8,1µm).

Jika suatu liposom terdiri atas satu bilayer lipid dengan satu kompartemen yang menjerat air, maka liposom tersebut dinamakan unilamelar. Disebut liposom multilamelar jika dibangun oleh berbagai kompartemen air dan lapisan lipid. Kemempuan liposom untuk menjerat dan menahan sejumlah obat secara struktur yang berubah – ubah merupakan karakteristik potensial dari liposon sebagai alat untuk untuk mengendalikan kerja obat. Dalam pengobatan diperlukan tingkat efisiensi yang tinggi ke dalam lipososm. Oleh sebab itu, masalah efisiensi perlu dikaji sebelum dilakukan pengembangan sediaan liposom.

Persentasi enkapsulasi adalah jumlah obat yang berasosiasi dengan lipososm (AL) dibagi jumlah obat yang digunakan selama proses pemuatan (AT) : (AL/AT x 100%). Parameter lain adalah perbandingan antara konsentrasi obat yang dienkapsulasi denngan konsentrasi lipid. Parameter ini diacu sebagai efisiensi enkapsulasi, efisiensi penjeratan diekspresikan sebagai perbandingan volume enkapsulasi larutan air terhadap jumlah lipid. Liposom unilamelar kecil (small unilamelar) menunjukkan volume internal lebih kurang 0,5ml/mmol. Sementra itu, pada liposom multilamelar, volume tersebut berkisar antara 1-7 ml/mmol, tergantung pada ketebalan bilayer dan jarak antara bilayer yang ditenetukan oleh komposisi lipid bilayer.

Obat yang akan dimasukkan kedalam liposom dikelompokkan menjadi 3 kelompok :

Kelompok 1: termasuk obat larut air dengan koefisiens partisi minyak / air dan etanol air sangat rendah.

Kelompok 2: molekul obat yang bersifat amfifatik dengan koefesien partisi miyak/air rendah tetapi dengan variable tertentu, kadang – kadang nilai kefesien partisi oktanol / air lebih tinggi. Koefeisen partisi molekul kleompok 2 ini dapat dikontrol dan dimodifikasi oleh pH medium dan kekuatan ion.

Kelompok 3: molwkul obathidrofobik memiliki kelarutan air kecil, tetapi harga kkoefesien partisi minyak / air dan oktanol / air besar.

Kemampuan liposom untuk mempertahankan obat yang dijerat tergantung pada sifat kimia obat, komposisi liposom, muatan dan lingkungan air. Liposom dapat mempertahankan integritas struktur selama penyimpanan, bahkan pada suhu dibawah nol atau dapat diliofilisasi tergantung pada pembuatan / preparasi dan komposisi bilayer, kemudian direkontitusi sebelum digunakan. Liposom harus dibuat sedemikian rupa sehingga suspensi dapat digunakan untuk injeksi steril dan bebas pirogen.

Sesudah penyuntikan, liposom diserang oleh lipoprotein plasma berbobot jenis tinggi yang menghilangkan molekul fosfolipid dari bilayer, yang selanjutnya akan merusak kontinuitas membrane. Obat yang dijerat bocor keluar menuju sirkulasi. Tingkat dimana lipoprotein berbobot jenis tinggi menghilangkan molekul fosfolipid, tergantung pada sifat – sifat komponen bilayer.

Cara pembentukan dan pembutan liposom cukup beragam, antara lain dengan pengocokan secara manual dan sonifikasi, cara injeksi etanol atau eter, metode fasa terbalik, dan metode dialysis detergen, sebagai contoh pembuatan liposom menurut cara pertama. Larutan lipid dalam pelarut organic dikeringkan dalam gelas piala dengan dasar bundar atau evaporator rotari dalam keadaan vakum (sampai terbentuk film lipid) (alat vortex). Fasa air dengan obat terlarut ditambahkan pada lapis tipis (film) lipid-obat dan selanjutnya dikocok secara intensif. Film lipid akan terkelupas dari permukaan dari permukaan gelas piala (alat vortex) dan membentuk liosom multilayer dengan ukuran bervariasi (diameter 0,1-5µm).

Ukuran lapisan liposom multilamelar dapat diturunkan secara sonifikasi. Liposom dapat difraksinasi sesuai dengan ukuran yang diinginkan menggunakan filtrasi gel (missal gel Sepharosa 2B atau 4B). Pemisahan obat yang tidak terjerat dari liposom dapat diacapai melalui dialysis, filtrasi gel, ultrasentrifugasi, atau ultrafiltasi.

Kecepatan keluaran liposom dari sirkulasi diteliti oleh Gregoriodes yang menggunakan model solute karboksifluorescein yang dijerat dalam liposom. Pemilihan zat ini sebagai model karena kebocoran zat warna dalam sirkuloasi tidak ada atau sangat minimal, dan kecepatan keluaran dari karboksifluorescein (dari liposom)harus sama dengan pembawa liposom. Terlihat bahwa kecepatan keluaran dari karboksifluorescein yang terjerat dalam liposom, pada saat suntikkan secara iv pada tikus, setara dengan waktu paruh dengan 0,1 jam (bilayer dari dilantoifosfatidilkholin dan kolesterol 1:1) sampai mencapai maksimum 16 jam (bilayer dan sfingomyelin dan kolesterol 1:1).

Pada umumnya liposom yang kaya dengan kandungan kolesterol memperthankan integritasnya selama sirkulasi. Sesudah pemberian injeksi intraperitonial, liposom yang kaya kolesterol memasuki sirkulasi secara kuantitaif dalam bentuk utuh, barangkali memlalui system limfatik. Ada hubungan antara kecepatan keluaran dan dari karakteristik fisiko kimia dari komponen fosdolipid bilayer. Perlu diactat bahwa obat yang dijerat dalam vesikel fosfolipid (liposom) akibat akumulasi selktif pada beberapa jaringan dapat memainkan peranan penting dalam obat bersasaran (targeting DDS).

II.2       Tinjauan Teknologi Gabungan Liposom Pada Sistem Penghantaran Obat Khusus

(A Review on Composite Liposomal Technologies for Specialized Drug Delivery)

Maluta S. Mufamandi, Viness Pillay, Yahya E. Choonara, Lisa C. Du Toit, Girish Modi, Dinesh Naidoo, dan Valence M.K. Ndesendo

II.2.1    Pendahuluan

Selama puluhan tahun liposom telah digunakan sebagai sistem penghantaran senyawa aktif dalam suatu produk farmasi.  Hal ini karena liposom memiliki kemampuan dalam menggabungkan senyawa dalam obat yang bersifat hidrofilik dan hidrofobik, memiliki biokompabilitas yanag baik, toksisistas rendah, dan tidak memberi pengaruh banyak terhadap sistem imun tubuh, dan memiliiki kemampuan baik dalam sisitem penghantaran senyawa bioaktif menuju loka aksi. Selain itu liposom jugamampu mengatur ukuran partikel senyawa obat yang dibutuhkan dalam mikrometer sampai nanometer serta permukaan polimernya mampu berkonjugasi secara fungsional dengan peptida, protein, dan antibodi.

Selain memiliki keistimewaan tertentu, liposom juga juga memiliki kekurangan, seperti : beberapa sediaan liposom memiliki degradasi yang cepat pada sisitem retikuloendotelial, dan tidak mampu mencapai keseimbangan penghantaran pada obat sustained release. Untuk mengatasinya, telah dikembangkan dua modifikasi dalam teknologi liposom ini. Pertama dengan modifikasi permukaan liposom dengan polimer hidrofilik, seperti Polietilen Glikol (PEG), dan peningkatan pra-enkapsulasi liposoom dalam sistem polimer depot. Hal ini memberikan keuntungan baik pada basis liposom maupun pada basis polimer. Misalnya pada basis liposom dapat meningkatkan stabulitas, waktu paruh dan mengurang kecepatan klirens obat dalam tubuh. Sedangkan pada basis polimer menjadi lebih stabil dan meningkatkan penghantaran obat sustained-released. Adanya teknologi penggabungan ini akan meningkatkan kestabilan liposome, peningktan pengaturan pelepasan obat pada obat sustained released, dan meninkatkan bioaktivitas obat.

II.2.2    Teknologi Berbasis Liposom

Liposom adalah gelembung (vesikel) kecil yang berisi sebuah inti aqueous yang terjerat dalam satu atau lebih fosfolipida alami yang memiliki bentuk bilayer tertutup. Liposom digunakan pada sisitem penghantaran senyawa aktif obat. Komponen utama dari liposom adalah turunan fosfatidilkolin. Liposom berperan sebagai carrier pada obat hidrofilik dan lipofilik. Molekul obat terikat pada tempat yang berbeda pada liposom, tergantung kelaruutan dan koefisien partisinya. Obat lipofil umumnya terpernagkap dalam bagian lipid bilayer liposom, dan obat hidrofil akan terikat pada inti aquoeus liposom. Liposom dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok menurut rentang ukurannya, yakni : 1) vesikel unilamellar yang tersusun dari bilayer tunggal dengan ukuran 50 – 250 nm, dan 2) Vesikel multilamellar yang tersusun dari lipid bilayer dengan ukuran 500 -5000 nm.

II.2.2.1            Liposom Konvensional

 Merupakan jenis liposom pertama yang dimanfaatkan dalam bidang farmasi. Formulasinya tersusun dari fosfolipad alami seperti 1,2.diatearoril-sn-glisero-3-fosfatidilkolin (DSPC), sfingomielin, fostatidilkolin telur, dan monosialogangliosida. Karena formulasinya hanya tersusun dari fosfolipid, sediaan liposomal memiliki banyak kendala, seperti kurang stabil di dalam plasma sehingga menghasilkan waktu paruh yang lebih singkat. Salah satu upaya untuk mengatasi masalah ini adalah dengan manipulasi membran lipid, misalnya dengan penambahan kolesterol pada formulasi konvensional sehingga dapat menurunkan kecepatan pelepasan enkapsulasi senyawa bioaktif ke dalam plasma. Contoh sediaan yang menggunakan teknologi liposom konvensional adalah : Ambisone, Myocet, Daunoxome, dan Daunorubicin.

II.2.2    Stealth Liposom

Teknologi stealth liposom paling sering dipakai sistem penghantaran molekul aktif berbasis liposom. Cara ini dikembangkan untuk mengatasi permasalahan yang muncul dari teknologi liposom konvensional, yakni ketidakmapuan menghalau pengaruh sistem imun, toksisitas, toksisitas, rendahnya waktu paruh dalam sirkulasi darah, dan stabilitas sterik. Teknologi stealth liposom dilakukan secara sederhana dengan memodifikasi permukaan membran liposom dengan konjugasi polimer hidrofilik seperti Polietilenglikol (PEG), chitosan, silk fibroin, dan Polivinil Alkohol (PVA). Keuntungan menggunakan teknik in adalah meningkatkan biokompabilitas, bersifat nontoksik, serta rendahnya imunogenisitas dan antigenitas. Kelemahan teknologi ini adalah penghantaran molekul aktif oleh lipososom dapat menyebar ke sel yang sensitif bukan hanya pada sel yang abnormal saja. Contoh sediaan farmasi dari stealth liposom adalah : PEGylated liposomal doxorubicin (DOXIL/Caelyx).

                                  

(a)                                              (b)                                                 (c)

Gambar 1.  Skema representasi sistem basis liposom. (a) liposom konvensional, (b) stealth liposome yang dilapisi polimer konjugat seperti PEG, (c) Stealth liposom yang berpasangan dengan ligan fungsional.

II.2.2.3            Targeted Liposom

Teknologi ini dirancang setelah konvensional stealth liposom dianggap gagal dalam menghalau pengambilan molekul aktif oleh sel normal yang sensitif atau target in-vivo non-spesifik. Pada Targeted Liposom, site spesifiknya memiliki fungsi yang berbeda tergantung jenis gugusan yang terikat, seperti : antibodi, peptida, glikoprotein, oligopeptida, polisakarida, asam folat, growth factor, karbohidrat dan reseptor. 

            II.2.2.4            Liposom Tipe Lain

            II.2.2.4.1         Virosome dan Stimuli-Responsive Liposome

Merupakan jenis liposome yang dikembangkan untuk meningkatkan pengataran molekul bioaktif ke sitoplasma melalui endosom. Faktor yang mempengaruhi mekanisme ini diantarany : PH, cahaya, temperatur dan gelombang ultrasonik.  Virosome terbentuk dari ikatan non kovalen liposome dan amplop viral fusogenik. Sedangkan Stimuli-Responsive Liposome merupakan jenis liposom yang sangat bergantung pada kondisi lingkungan dalam memicu obat, protein dan pengantaran gen. Sebuah penelitian yang dilakukan Liu dkk menunjukkan liposom yang diisi gas perflourocarbon ke gelombang ultrasonik dapat memicu penghantaran obat dan gen ke sitoplama sel target melewati pori membran sel.

Gambar 2. Liposom yang dipenuhi gas perflourocarbon

II.2.2.5            Liposom Berbasis Gen

Ditujukan untuk pengobatan yang berhubungan dengan terapi gen, seperti kanker, arteriosklerosis, cystic fibrosis, hemofilia, sickle cell anemia dan penyakit gen lainnya. Liposom telah terbukti efisien dalam menghantarkan DNA secara intrasellular. Liposom terbentuk dari fosfolipida dengan amin hidrofilik. Amin tersebut dapat berupa amin kuartener, primer, sekunder atau tersier, dan liposom yang digunakan berupa liposom kationik yang memiliki muatan positif pada PH fisiologis. Menurut penelitian Felgner dkk kompleks liposom-gen akan meningkatkan pengambilan gen oleh sel secara in-vitro, sehingga dapat memfasilitasi transfer DNA ke sel hidup mamalia. Kelemahan dari teknologi ini adalah penurunan kecepatan klirens liposom kationik.

II.3             Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Produk Alami

            II.3.1    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Collagen

Collagen merupakan komponen protein alamai pada mamalia yang dihasilkan dari glisin-prolin-(hidroksi)-prolin yang membentuk struktur molekular triple helix.Collagen secara luas dimanfaatkan dalam bidang farmasi terutama pada sistem penghantaran obat, karena memiliki biokompabilitas yang baik, antigenisitas rendah, dan mampu berdegradasi selama implantasi. Collagen merupakan polimer alami pertama dalam sistem penghantaran obat dan jaringan. Teknologi kombinasi liposom dan sistem collagen dilakukan dengan cara enkapsulasi obat dan zat bioaktif pada liposom dan ditanam ke dalam depot sistem collagen. Teknologi kombinasi ini dapat meningkatkan stabilitas penyimpanan, memperpanjang waktu pelepasan obat, dan meningkatkan efek terapeutik.

            II.3.2    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Gelatin

Gelatin merupakan polimer alami atau protein yang secara normal dihasilkan dari denaturasi collagen. Banyak dimanfaatkan dalam bidang farmasi karena memiliki sifat biodegrabilitas, biokompabilitas baik dan antigenitas yang rendah. Gelatin merupakan polimer alami yang digunakan sebagai bahan pendukung dari sistem penghantaran gen, kultur sel dan jaringan. Sistem berbasis gelatin ini dapat mengontrol pelepasan zat bioaktif seperti obat, protein, dan dual growth factor.Ch

            II.3.3    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Chitosin

Chitosin merupakan polimer bio-poliaminosakarida alami yang diperoleh dari N-deasetilasi chitin. Banyak diaplikasikan di bidang farmasi terutama dalam metode penghantaran molekul bioaktif atau sebagai depot carrier. Cytarabine yang telah dienkapsulasikan dalam liposom kemudian digabungkan dalam hidrogel chitosan terbukti cocok sebagai model penghantaran obat sustained-released  secara in-vivo pada suhu tubuh.

            II.3.4    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Fibrin

Fibrin merupakan polimer hasil biodegradasi yang terrbentuk melalui polimerisasi fibrinogen yang terdapat pada enzim trombin. Kombinasi teknologi fibrin dan liposom meningkatkan waktu pelepasan zat bioaktif.

            II.3.5    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Alginat

Alginat merupakan polisakarida alami yang diekstraksi dari rumput laut, alga, dan bakteri. Alginat dan turunannya digunakan secara luas dalam bidang farmasi karena memiliki sifat biodegradabilitas, toksisitas rendah, non-immunogenisitas, larut dalam air, harga relatif lebih murah, dapat membentuk gel, zat penstabil, dan viskositasnya tinggi dalam larutan aqueous. Sistem berbasis alginat dapat digunakan sebagai matriks pada enkapsulasi stem sel dan mengatur pelepasan protein, gen, dan obat. Selain itu dapat berfungsi sebagai depot dari senyawa aktif yang dimapatkan ke dalam liposomuntuk obat yang dilepaskan secara lambat (slow drug released).

            II.3.6    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Dextran

Dextran merupakan polimer alami dari glukosa. Dextran disintesis dari sukrosa oleh bakteri asam laktat Leuconostoc mesenteroides dan Streptococcus mutans. Dalam bidang farmasi, dextran dimanfaatkan dalam penghantaran obat yang memiliki karakteristtik khas dibandingkan jenis polisakarida lainnya. Pada sebuah penelitian yang dilakukan Liptay dkk ditemukan bahwa DNA rekombinan yang mengandung chloramphenicol asetiltransferase dienkapsulasikan ke dalam liposom kationik dan diintegrasikan dalam dextran. Sistem ini dilaporkan cocok sebagai sistem penghantaran karena dapat menghentikan transfeksi dalam didnding epitelium usus.

II.4       Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Polimer Sintetis

            II.4.1    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis karbopol     

Formulasi hidrogel karbopol merupakan hidrogel sintetis yang berasal daari turunan asam poliakrilat. Karbopol dapat mengembang secara cepat didalam airdan melekat pada mukosa ususkarena memiliki rantai asam karboksilat sehingga dapat membentuk jembatan hidrogen yang dapat berinterpenetrasi pada mukosa usus. Karena strukturnya tersebut karbopol dapat menghambat aktivitas enzim pada saluran pencernaan. Beberapa obat seperti ciprofloxacin dan galifloxacin telah menggunakan sistem ini, pertama zat dienkapsulasi dalam liposom dan diintegrasikan ke dalam depot sementara sistem berbasis karbopol ini. Pada beberapa penelitian diketahui liposom yang terintegrasi ke dalam sistem berbasis karbopol cocok sebagi penghantar obat pada kelainan okular maupun vaginal.

            II.4.1    Sistem Penghantaran Obat Liposomal Berbasis Polivinil-alcohol (PVA)

PVA polimer hidrofilik sintetis yang memiliki kelarutan tinggi di dalam air. PVA digunakan secara luas dalam industri farmasi, karena memiliki kelebihan seperti sifat toksisitasnya yang rendah, pembentuk film yang baik, kemampuan biodegradasi yang baik, emulsifier, biokompabilitas dan sifat adhesi yang baik. Penggunaan sistem penghantaran berbasis PVA ini dapat meningkatkan viskositas liposom, meningkatkan kestabilan dan menguranggi sifat permeablilitas, sehingga menghasilkan penghantaran sustained release yang baik.

Kombinasi sistem liposom dan sistem berbasis polimer membentuk sediaan sustained released cukup berhasil dilakukan melalui cara ini. Keberhasilan kombinasi sistem penghantaran obat ini banyak dipengaruhi pada efikasi enkapsulasi dan profil pelepasan obat yang diperoleh. Adanya pengikatan liposom dengan sistem berbasis polimer memperbaiki sifat sediaan seperti : 1) Peningkatan waktu pelepasan obat sustained released, 2) Peningkatan viskositas, 3) Meningkatkan kestabilan liposom, 4) serta meningkatkan waktu paruh obat dan liposom. Liposom memiliki biokompabilitas yang lebih baik saat berikatan dengan bahan polimer. Walaupun memiliki beerapa keuntungan, kendala dan kelemahan juga tetap ditemukan, penggabungan pelarut organik yang toksik atau penggunaan panas yang tinggi selama proses pembuatan dapat menghambat aktivitas molekul bioaktif seperti protein.

II.5       Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl) liposom

(Ben Venue Laboratories, Inc.2003. Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl). Bedford)

            Injeksi DOXIL® (doxorubicin HCl) liposom merupakan enkapsulasi doksorubisin HCl dalam liposom STEALTH® yang digunakan secara intravena. Catatan: enkapsulasi Liposoma secara substansial dapat mempengaruhi sifat fungsional obat terhadap formulasi encapsulasi. Selain itu produk obat berbeda liposomal mungkin berbeda satu sama lain dalam kimia komposisi dan bentuk fisik dari liposom. Perbedaan tersebut dapat secara substansial mempengaruhi sifat fungsional produk obat liposomal.

            Doxorubisin HCl dengan nama (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6- trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-8-glycolyl-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11- trihydroxy-1-methoxy-5,12-naphthacenedione hydrochloride dengan struktur :

Dengan rumus molekul C₂₇ H₂₉ NO₁₁·HCl dan bobot molekul 579,99

            Doxil^® disediakan sebagai liposomal merah dispersi, steril tembus, dalam 10-mL atau 30-mL kaca vial. Setiap botol mengandung 20mg atau 50mg doxorubicin HCl pada konsentrasi 2mg/mL dan pH 6,5. Liposom pembawa STEALTH^® terdiri dari N-(karbonil-methoxy poly ethylene glikol 2000)-1,2-distearoyl-snglycero-3-phospho ethanolamine garamnatrium (MPEG-DSPE), 3,19mg/mL; sepenuhnya terhidrogenasi fosfatidilkolin kedelai (HSPC), 9,58mg/mL; dan kolesterol, 3,19mg/ml. ML masing-masing juga mengandung ammoniumsulfat, sekitar 2mg, histidin sebagai buffer; asam hidroklorida dan/atau sodium hidroksida untuk kontrol pH, dan sukrosa untuk mempertahankan isotonicity. Lebih dari 90% obat dirumuskan dalam STEALTH ® liposom.

Farmakologi klinis

Mekanisme Aksi

            Bahan aktif Doxil® adalah doxorubicinHCl. Mekanisme kerja dari doksorubisin HCl diduga terkait dengan kemampuannya untuk mengikat DNA dan menghambat sintesis asam nukleat. Studi struktur sel telah menunjukkan penetrasi sel yang cepat dan mengikat peri nuklear kromatin, penghambatan aktivitas mitosis yang cepat dan asam nukleat sintesis, dan induksi mutagenesis dan penyimpangan kromosom.

            Doxil® adalah doxorubicin HCl dikemas dalam liposom STEALTH®. Liposom adalah vesikel mikroskopis terdiri dari lapisan ganda fosfolipid yang mampu mengencapsulasi obat aktif. Liposom STEALTH® dari Doksorubisin diformulasikan dengan permukaan yang terikat methoxy polyethylene glikol (MPEG), proses yang sering disebut sebagai pegilasi, untuk melindungi liposom dari deteksi oleh mononuklear fagosit sistem (MPS) dan untuk meningkatkan waktu sirkulasi darah.

Representasi liposom STEALTH®:

           

            Berarti inti dengan terperang kapdoxorubicin HClMPEG-DSPE lapisan Liposom albilayer STEALTH® liposom memiliki waktu paruh sekitar 55jam pada manusia. Mereka stabil dalam darah, dan pengukuran langsung dari doxorubicin liposomal menunjukkan bahwa pada sedikit 90% dari obat (alattes yang digunakan tidak dapat mengukur kurang dari 5-10% gratis doxorubicin) tetap liposom-encapsulated selama sirkulasi.

            Hal ini diduga bahwa karena ukurannya yang kecil (sekitar 100nm) dan ketekunan dalam sirkulasi, pegilasi liposom Doxil® mampu menembus dan sering mengganggu pembuluh darah tumor. Hipotesis ini didukung oleh studi menggunakan koloid emas yang mengandung liposom STEALTH®, yang dapat divisualisasikan pada mikroskopis. Bukti penetrasi liposom STEALTH® dari pembuluh darah dan mereka masuk dan terakumulasi pada tumor telah terlihat pada tikus dengan C-26 karsinoma usus besar dan tumor pada tikus transgenik dengan sarcoma like Kaposilesi. Setelah itu liposom STEALTH® mendistribusikan ke kompartemen jaringan, yang dienkapsulasi doxorubicin HCl.

Farmakokinetik
            Farmakokinetik plasma Doxil® dievaluasi pada 42 pasien dengan AIDS related Kaposi sarcoma (KS) yang menerima dosis tunggal 10 atau 20mg/m² dikelola oleh infus 30-menit. Dua puluh tiga dari pasien ini menerima dosis tunggal kedua 10 dan 20mg/m² dengan seminggu 3-cuci-out periode antara dosis. Nilai parameter  farmakokinetik. Doxil®, diberikan untuk total doxorubicin (kebanyakan terikat liposom), disajikan dalam tabel berikut.

           

            Doxil® menampilkan farmakokinetik linear diatas rentang 10 sampai 20mg/m². Disposisi terjadi dalam dua tahap setelah pemberian Doxil®, dengan relatif pendek fase pertama (≈5jam) dan tahap kedua berkepanjangan (≈55jam) yang merupakan mayoritas dari daerah dibawah kurva (AUC).

            Farmakokinetik Doxil® dengan dosis 50mg/m² dilaporkan menjadi nonlinier. Didosis ini penghapusan paruh Doxil®  diharapkan akan lebih lama dan izin rendah dibandingkan dengan dosis 20mg/m².  Pemaparan (AUC) dengan demikian diharapkan akan lebih dari proporsional dengan dosis 50 mg/m² bila dibandingkan dengan dosis lebih rendah.

            Distribusi: Berbeda dengan farmakokinetik doxorubicin, yang menampilkan volume distribusi besar, mulai 700-1100L/m², kondisi volume distribusi kecil menunjukkan bahwa Doxil® terbatas sebagian besar kevaskular cairan volume. Plasma protein pengikatan Doxil® belum ditentukan; protein plasma mengikat doksorubisin sekitar 70%.

            Metabolisme: Doxorubicinol, metabolit utama dari doxorubicin, terdeteksi di
sangat rendah tingkat (rentang: dari0,8-26,2ng/mL) dalam plasma pasien yang menerima 10 atau 20mg/m² Doxil®.

            Ekskresi: Jarak plasma Doxil® adalah lambat, dengan nilai rata-rata 0,041L/h/m² dengan dosis 20mg/m² Hal ini berbeda dengan doxorubicin, yang menampilkan nilai plasma izin berkisar 24-35L/h/m².

            Karena izin yangl ambat, AUC dari Doxil®, terutama yang mewakili peredaranl iposom-encapsulated doxorubicin, sekitar dua sampai tiga lipat lebih besar dari AUC untuk dosis serupa konvensional doksorubisin  HCl seperti yang dilaporkan dalam literatur.

            Populasi Khusus: farmakokinetik Doksorubisin® belum terpisah dievaluasi pada wanita, dalam anggota kelompok etnis yang berbeda, atau pada individu dengan insufisiensi ginjal atau hati.

            Interaksi Obat: Pasien saat ini berada di berbagai interaksi obat-obat antara Doxil® dan obat lainnya, termasuk obat antivirus, belum dievaluasi.

            Sarkoma Kaposi dan biopsi lesi kulit normal diperoleh pada 48 dan 96 jam postinfusion dari 20mg/m² Doxil® pada 11 pasien. Konsentrasi Doxil® pada lesi KS adalah rata-rata 19 (kisaran,3-53) kali lebih tinggi dari pada yang kulit normal pada 48 jam pasca-pengobatan, namun, ini tidak dikoreksi untuk kemungkinan perbedaan isi darah antar lesi KS dan kulit normal. Para dikoreksi rasio mungkin terletak antara 1 dan 22 kali. Jadi, konsentrasi yang lebih tinggi Doxil® adalah dikirim lesi KS dari pada kulit normal.

Studi Klinis

Karsinoma ovarium

            Doxil (doksorubisin HCl) injeksi liposom dipelajari dalam tiga open-label, kelompok tunggal, uji klinis dari 176 pasien dengan karsinoma ovarium metastatik. 145 dari pasien refrakter terhadap paclitaxel-baik dan berbasis platinum kemoterapi regimen. Kanker ovarium tahanap ini didefinisikan sebagai perkembangan penyakit. Selama diobati, atau kambuh dalam waktu 6 bulan menyelesaikan pengobatan. Pasien dalam studi ini menerima Doksorubisin pada 50mg/m2 diinfuskan selama satu setiap jam 3 atau 4 minggu untuk 3-6 siklus atau lebih lama jika tidak ada dosis yang membatasi toksisitas atau perkembangan penyakit.

            AIDS Terkait Kaposi Sarkoma Doxil® dipelajari dalam label terbuka, kelompok tunggal, studi multi center memanfaatkan Doxil® pada 20mg/m² dengan infus intravena setiap tiga minggu, umumnya sampai perkembangan atau intoleransi terjadi. Dalam analisis sementara, sejarah pengobatan 383 pasien telah diperiksa, dan kelompok dari 77 pasien adalah secara retrospektif diidentifikasi memiliki perkembangan penyakit pada kombinasi sistem sebelumnya kemoterapi (minimal 2 siklus rejimen yang mengandung setidaknya dua dari tiga perawatan: bleomycin, vincristine atau vinblastine, atau doxorubicin) atau sebagai tidak toleran terhadap terapi tersebut. Empat puluh sembilan dari 77 (64%) pasien telah menerima sebelumnya doxorubicin HCl.

DOXIL® (doksorubisinHCl) injeksi liposom diindikasikan untuk:

1.     Pengobatan karsinoma metastasis dari ovarium pada pasien dengan penyakit yang adalah refrakter terhadap regimen kemoterapi paclitaxel baik berbasis platinum. Penyakit yang sulit disembuhkan didefinisikan sebagai penyakit yang telah berkembang saat pengobatan, atau dalam waktu 6 bulan menyelesaikan pengobatan.

2.     Pengobatan sarkoma terkait AIDS Kaposi pada pasien dengan penyakit yang
telah berkembang pada kemoterapi kombinasi sebelumnya atau pada pasien yang tidak toleran terhadap terapi tersebut.

Kontraindikasi
            Doxil® (doksorubisin HCl) injeksi liposom merupakan kontraindikasi pada pasien yang memilik iriwayat reaksi hipersensitifitas terhadap formulasi konvensional doxorubicin HCl atau komponen Doxil®.

            Doxil® dikontraindikasikan pada ibu menyusui. Peringatan toksisitas jantung perhatian khusus harus diberikan untuk kerusakan miokard yang mungkin terkait dengan dosis kumulatif dari doksorubisin HCl. Kegagalan ventrikel kiri akut dapat terjadi dengan doxorubicin, terutama pada pasien yang telah menerim akumulatif total dosis doxorubicin melebihi batas saat ini direkomendasikan dari 550mg/m². Lebih rendah (400mg/m2) dosis tampak menyebabkan gagal jantung pada pasien yang memiliki menerima radio terapi untuk daerah mediastinum atau terapi bersamaan dengan lainnya berpotensi kardiotoksik agen seperti siklofosfamid.