Rabu, 16 Mei 2012

Obat perangsang SSP


STIMULAN SSP
Pada bab ini akan dibahas berbagai obat yang menstimulasi sistem saraf pusat (SSP). Analeptik adalah obat-obat yang terbatas dalam penggunaannya karena efeknya yang general. Golongan metilxantin berpotensi memiliki sifat stimulator, umumnya kortikal pada dosis rendah, tetapi menjadi general efeknya seiring dengan dinaikkannya dosis penggunaan. Obat-obat simpatomimetik pusat seperti amfetamin dan derivatnya mempunyai sifat antidepresan dan meningkatkan kewaspadaan, tetapi secara medis lebih sering digunakan sebagai anoreksian. Obat-obat antidepresan lebih sering digunakan untuk mengatasi kelainan depresif dan secara umum dapat dikelompokkan menjadi kelompok inhibitor monoamin oksidase (MAOIs), kelompok inhibitor pengambilan kembali (reuptake) monoamin, dan obat-obat yang bekerja pada autoreseptor. Sebuah kelompok kecil untuk obat lain-lain, termasuk di dalamnya halusinogen, kokain, dan kanabinoid, juga akan dibahas di bab ini.

Analeptik
            Obat-obat analeptik adalah kelompok stimulan SSP yang relatif nonselektif. Dosis konvulsifnya berada dekat dengan dosis analeptik dari obat-obat ini. Contoh dari kelompok ini adalah pikrotoksinin dan pentilenetetrazol. Sebagai obat, keduanya sudah ditinggalkan pemakaiannya, tetapi masih digunakan dalam penelitian-penelitian yang memrediksi bagaimana suatu obat bekerja. Obat-obat yang lebih baru, modafinil dan doksapram, bekerja lebih selektif dan digunakan untuk kasus narkolepsi serta sebagai stimulan pernafasan.

Pikrotoksin
            Pikrotoksinin, zat aktif dari pikrotoksin, memiliki strukut sebagai berikut:


Menurut Jarboe et.al., cincin hidoksilaktonil bertanggungjawab untuk aktivitas dari obat, didukung oleh gugus 2-propenil. Pikrotoksinin bekerja denga cara mengganggu efek inhibisi dari asam γ-aminobutirat (GABA) pada tingkat kanal Cl reseptor GABAA. Obat ini sudah ditinggalkan pemakaiannya secara medis. Namun, secara farmakologis, obat ini sangat berguna dalam mendeterminasi mekanisme kerja obat-obat sedatif-hipnotik dan antikonvulsan. Butirolakton terikat pada sisi/bagian pikrotoksinin

Pentilenetetrazol
            Pentilenetetrazol, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin, 1,5 pentametilenetetrazol (Metrazol), telah digunakan bersama dengan elektroensefalograf untuk membantu melokalisasi foki epileptik. Obat ini digunakan sebagai bahan laboratorium untuk mendeterminasi potensi obat-obat antikonvulsan yang diuji pada hewan percobaan. Pentilenetetrazol bekerja sebagai konvulsan dengan cara mengganggu konduktansi klorida. Obat ini berikatan dengan bagian alosterik dari reseptor GABAA dan bekerja sebagai modulator negatif. Secara keseluruhan, tampaknya obat ini memberi efek yang serupa dengan beberapa obat konvulsan lainnya pada konduktansi klorida, termasuk pikrotoksinin.

Modafinil
            Modafinil (Provigil) mempunyai sifat aktivator SSP serupa dengan obat-obat simpatomimetik pusat. Obat ini diperkirakan sebagai stimulan resetor α1-norepinefrin atipikal dan digunakan untuk mengatasi kantuk harian (daytime sleepiness) pada pasien narkolepsi. Efek samping pada dosis terapeutik dilaporkan tidak berbahaya dan mungkin mencakup rasa takut, khawatir, dan insomnia.

Doksapram Hidroklorida
            Doksaparam, 1-etil-4-(2-morfolinoetil)-3,3-difenil-2-pirolidinon hidroklorida hidrat (Dopram), mempunyai mekanisme kerja molekuler yang masih belum diketahui. Secara keseluruhan, obat ini menstimulasi respirasi/pernafasan dengan cara bekerja pada kemoreseptor karotid perifer. Obat ini berguna sebagai stimulan pernafasan postanestesi serta pada kondisi setelah overdosis obat depresan SSP, PPOM, dan apnea.


Metilxantin
            Metilxantin yang terbentuk secara alami adalah kafein,teofilin, dan teobromin. Lihat Tabel 15-1 untuk struktur dan proses terbnetuknya serta Tabel 15-2 untuk potensi relative dari zat tersebut.
            Kafein adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas. Teofilin memiliki beberapa fungsi obat  misalnya sebagai stimulan SSP, tetapi karakteristiknya sebagai stimulant SSP lebih sering ditemukan sebagai efek yang buruk, dan efek tersebut cukup fatal, efek samping ini terjadi pada terapi asma bronkial. Teobromin memiliki aktivitas SSP yang sangat kecil (mungkin karena  kurangnya sifat fisikokimia untuk pendistribusian ke SSP).
Kafein sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan minuman kopi, teh, dan kola. Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein dapat bekerja sebagai stimulant kortikal dan meningkatkan kejernihan berpikir serta penjagaan diri, konsentrasi dalam menghadapi permasalahan, dan mengurangi fatigue. Dengan meningkatnya dosis, efek samping berupa stimulasi yang berlebihan (misalnya tidak dapat beristirahat, cemas, grogi, dan mudah kejang) menjadi semakin terlihat. (Efek-efek tersebut dapat terjadi pada tingkat dosis yang lebih rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis, konvulsi dapat terjadi. Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat membantu dalam penyebarannya.

TABLE 15-1 Alkaloid Xantin







Senyawa
R
R’
R”
Sumber
Kafein
CH3
CH3
CH3
Kopi, Teh
Teofilin
CH3
CH3
H
Teh
Teobromin
H
CH3
CH3
Kokoa

Efek SSP dari teofilin pada dosis rendah telah sedikit dipelajari. Pada dosis tinggi, kemampuan teofilin untuk menimbulkan kejang lebih besar  dibandingkan dengan kafein. Sebagain tambahan karena menjadi stimulant kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk stimulant medular, dan keduanya sering digunakan. Kafein dapat digunakan dalam pengobatan keracunan obat depresan SSP, meskipun bukan menjadi obat pilihan.
Fungsi teofilin dan karakteristiknya dalam pengobatan asma bronkial dibicarakan pada bagian lain. Kafein juga dilaporkan memiliki efek bronkodilator terhadap asma. Karena efek vasokonstriksi sentralnya, kafein memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan sakit kepala serta memiliki sifat analgesik pada penggunaan selanjutnya.
Efek stimulant SSP dari metilxantin salah satunya dipengaruhi oleh kemampuannya dalam  menghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme kerja ini mungkin tidak sesuai dengan dosis terapinya. Ada informasi yang menyatakan bahwa hampir semua aksi stimulant SSP tersebut lebih bergantung pada kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada reseptor A1 danA2A. Semua proses terhadap reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan sifat farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan. Permasalahan dari senyawa saat ini, misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor dan persebaran alami dari subtype reseptor .
Kafein dan teofilin memiliki sifat kimia yang berguna sebagai obat. Keduanya adalah basa lemah Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6 untuk kafein dan 0,7 untuk teofilin. Nilai ini menunjukkan kebasaan dari nitogen imino pada posisi 9. Sebagai asam, kafein memiliki pKa di atas 14, dan teofilin memiliki  pKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton dapat diterima dari posisi 7 (ini menunjukkan bahwa teofilin dapat bekerja sebagai asam Bronsted). Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari posisi 7 dan tidak bekerja sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1,3, dan 7. Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya pada posisi 7, teofilin memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini merupakan donor pasangan elektrin, tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton pada banyak sistem obat.
Meskipun kedua senyawa ini cukup larut dalam air panas (misalnya kafein 1:6 pada suhu 80oC), namun keduanya sangat tidak larut dalam air pada suhu kamar (kafein sekitar 1:40, teofilin sekitar 1:120). Oleh karena itu, sebuah pencampuran atau kompleks dirancang untuk meningkatkan kelarutannya (misalnya kafein sitrat, kafein dan Na benzoat, dan senyawa  teofilin etilendiamin [aminofilin]).
TABEL 15-2 Potensi Farmakologis Relatif Senyawa Xantin
Xantin
Stimulasi SSP
Stimulasi Sal. Napas
Diuretik
Dilatasi Koroner
Stimulasi jantung
Stimulasi Otot
Kafein
1*
1
3
3
3
1
Teofilin
2
2
1
1
1
2
Teobromin
3
2
2
2
2
3
*1, paling poten

Kafein di darah tidak terikat cukup kuat oleh protein plasma dibanding Teofilin yang berikatan dengan protein plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya perbedaan subtituen pada atom C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi, keduanya berperan sebagai pasangan donor-elektron, tetapi hanya Teofilin yang berperan sebagai donor proton.
Kafein bersifat lebih lipofilik dibanding Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi yang lebih tinggi pada otak. Waktu paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam sedangkan Teofilin sekitar 3,5 jam. Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin diekskresi dalam bentuk utuh. Metabolisme utama terjadi di hati. Hasil metabolit utama dari Kafein yaitu asam 1-metil urat sedangkan dari Theofilin yaitu asam 1,3-dimetil urat. Tidak ada satu pun komponen tersebut yang dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka tidak dikontraindikasikan untuk penderita gout.

AGEN SIMPATOMIMETIK PUSAT (STIMULAN PSIKOMOTORIK)
Agen simpatomimetik yang diindikasikan secara utama pada perifer akan didiskusikan pada bab selanjutnya. Beberapa perubahan struktur secara sederhana pada agen simpatomimetik ini dapat menghasilkan komponen yang lebih resisten terhadap metabolisme, bersifat lebih nonpolar, dan memiliki kemampuan lebih baik untuk menembus sawar darah otak. Rasio atau perbandingan dari aktifitas sentral disbanding periferal, dan agen ini disebut sebagai agen simpatomimetik pusat.
Sebagai tambahan efek perangsangan CNS berupa perangsangan saraf dan membuat tetap terjaga. Kebanyakan agen simpatomimetik pusat menimbulkan efek anoreksia. Simpatomimetik pusat (noradrenergik) yang menimbulkan efek tersebut. Struktur dari penghilang nafsu makan fendimetrazin dan sibutramin dan agen pengiritasi metilfenidat dan pemolin, sangat berguna pada kelainan penurunan kewaspadaan. Pada beberapa obat, efek perangsangan saraf dan efek yang membuat tetap terjaga berkurang sehingga obat tersebut dipasarkan sebagai obat yang menyebabkan hilangnya nafsu makan (anoreksia).





Bentuk struktur bagi banyak agen dapat diperlihatkan dengan mudah dengan mengingat bahwa di dalam struktur mereka, mengandung sebuah bagian β-fenetilamin, dan pengelompokan ini dapat memberikan beberapa selektivitas untuk sistem noradrenergik presinaptik atau postsinaptik. β-fenetilamin, memberikan aktivitas sentral yang kurang secara periferal. Inaktivasi metabolik yang lancar oleh Monoamin oksidase (MAO) dianggap bertanggung jawab. Percabangan dengan kelompok alkil rendah pada atom karbon yang berdekatan (α) dengan amino nitrogen meningkatkan aktivitas pada SSP lebih baik dibandingkan dengan aktivitas periferalnya (contoh amfetamin, agak memperlambat metabolisme). Percabangan α menyebabkan sebuah pusat yang kiral. Isomer dekstro (S) pada amfetamin 10 kali lebih potensial dibandingkan dengan isomer levo (R) untuk sinyal aktivitasnya dan 2 kali lebih atif sebagai agen psikotomimetik. Hidroksilasi cincin atau hidroksilasi β-karbon (pada nitrogennya) mengurangi aktivitas, secara luas dengan mengurangi kemampuannya untuk melewati sawar darah otak. Sebagai contoh, fenilpropanolamin dengan β-OH, memiliki kemampuan melewati sawar darah otak 1/100 kali dibandingkan dengan turunan deoksi-nya, yaitu amfetamin.
            Halogenasi (F, Cl, Br) pada cincin aromatis mengurangi aktivitas simpatomimetik. Aktivitas lain mungkin meningkat. p-Kloramfetamin memiliki aktivitas serotoninergik sentral yang kuat (dan sebagai neurotoksin, yang merusak saraf-saraf serotoninergik pada hewan coba).
            Substitusi metoksil atau metilendioksi pada cincin cenderung untuk menghasilkan agen psikotomimetik, mendorong terjadinya tropisme pada reseptor dopaminergik (D2).
            N-metilasi meningkatkan aktivitas (contoh, bandingkan metamfetamin dengan dekstroamfetamin). Di-N-metilasi mengurangi aktivitas. Substituen Mono-N lebih mengurangi aktivitas eksitasi dibandingkan dengan metil, tetapi kebanyakan senyawa tetap memiliki aktivitas anoreksia. Oleh karena itu, beberapa dari agen ini digunakan sebagai anoreksian, menurut laporan, dengan potensi penyalahgunaan yang lebih sedikit dibandingkan amfetamin.           
Terdapat beberapa struktur dasar dari b-phenethylamin dimana senyawa akan berinteraksi secara tidak langsung mekanisme noradrenergic. Struktur seperti b-phenethylamin bagaimanapun dapat digambarkan sesuai dengan senyawa.
Terdapat potensi penyalahgunaan dari zat yang menyebabkan euphoria dan stimulant dari amfetamin. Mereka menghasilkan senyawa yang bersifat sangat destruktif dan adiktif.  Ternyata keduanya euphoria “tinggi” (mungkin berhubungan dengan efek dari reseptor hedonistic reseptor D2) dan depresi posteuforia (khususnya obat yang mengosongkan amin) berkontribusi mendorong penggunaan agen ini. Penyalahgunaan dari obat ini (khususnya amfetamin) dalam beberapa tahun telah menyebabkan masalah.
Indikasi untuk dekstroamfetamin termasuk narkolepsi, penyakit Parkinson, defisien disorder, dan walaupun tidak menyebabkan obesitas dengan menekan nafsu makan. Pada beberapa kondisi seperti penyakit Parkinson fungsi utamanya adalah mengurangi kekakuan, efek antidepresan dari dekstroamfetamin dapat menguntungkan. Juga dilaporkan bahwa efektif sebagai antidepresan pada malignansi terminal. Pada semua kasus dari depresi, dan khususnya pada mayoritas penyakit depresi dari tipe unipolar, walaupun dekstroamfetamin telah lama digantikan dengan agen lain, khususnya MAO inhibitor dan monoamin reuptake inhibiting antidepressant.
Senyawa dan metabolitnya dapat mempunyai aksi yang kompleks. Pada indra struktur basis untuk aksinya sangat sederhana. Senyawa dan metabolitnya menyerupai NE dan dapat berpartisipasi dalam beberapa neuron dan postsinap memproses menyangkut NE seperti sintesis, pelepasan, reuptake dan aktivasi presinap dan reseptor postsinap. Juga karena dopamine (DA) dan untuk mengurangi, serotonin (5-hidroxytriptamin [5-HT]) menghasilkan struktur yang mirip dengan NE, proses dalam DA dan 5-HT mengaktivasi sistem dapat dipengaruhi. Untuk menggambarkan potensi yang kompleks aktivasi reseptor dapat dihubungkan dengan satu parameter, reduksi makanan, yaitu a1, b1, b2, 5 HT1B, 5 HT2A, 5HT2C, D1, dan D2.

PRODUK
Amfetamin Sulfat, USP. Amfetamin (±)-1-fenil-2-aminopropana (benzedrin) sebagai campuran rasemik yang memiliki proporsi yang lebih tinggi dalam efek kardiovaskuler daripada isomer dektro.Untuk sebagian besar penggunaan medis, isomer dekstro lebih disukai.
Dekstroamfetamin Sulfat, USP dan Dekstroamfetamin Fosfat. Dekstroamfetamin, (+)-(S)-metilphenetilamin, membentuk garam dengan asam sulfat (Dexedrin) dan dengan asam fosfat. Fosfat merupakan garam yang paling larut air dan disukai jika dibutuhkan pemberian secara parenteral. Isomer dekstro memiliki konfigurasi (S) dan efek kardiovaskuler yang lebih sedikit daripada isomer levo (R). Selain itu, isomer dextro 10 kali lebih poten daripada isomer (R) sebagai agen pemberi peringatan dan 2 kali lebih poten sebagai agen psikotomimetik. Walaupun lebih poten sebagai agen psikotomimetik daripada isomer (R), isomer (S) memiliki rasio yang lebih baik dalam alerting efek psikotomimetik.
Mekanisme aksi utama dari dektroamfetamin adalah melepaskan NE dari tempat berkumpulnya saraf terminal. Mekanisme lain seperti hambatan ambilan mungkin hanya memberikan kontribusi kecil pada efek total. Aksi pemberi peringatan tersebut memiliki hubungan untuk meningkatkan NE yang ada untuk berinteraksi dengan reseptor post-sinaps (α1). Aktivasi sentral reseptor β telah secara klasik dipertimbangkan sebagai dasar dari sebagian besar efek anoreksia.
Efek psikotomimetik dihubungkan untuk melepaskan DA dan aktivasi reseptor post-sinaps. Reseptor D2 dan D3 mesolimbik pun ikut terlibat. Efek pada sistem 5-HT juga dapat dihubungkan pada efek tingkah laku dari dektroamfetamin. Efek melalui reseptor 5-HT terdiri dari reseptor 5HT1A dan secara teoritis semua reseptor lain melalui 5HT7.
Dektroamfetamin merupakan amin basa kuat dengan harga pH 9,77-9,94. Absorpsi dari saluran gastrointestinal terjadi dalam bentuk amin yang larut lemak. Obat ini tidak secara luas berikatan dengan protein. Jumlah obat yang bervariasi dieksresikan secara utuh di bawah kondisi normal. Jumlah ini tidak signifikan di bawah kondisi urin yang alkali. Di bawah kondisi asidosis sistemik, 60-70 % obat dapat dieksresikan secara utuh. Fakta tersebut dapat dimanfaatkan dalam pengobatan overdosis.
Gugus α-metil memperlambat, tetapi tidak mengakhiri, dimetabolisme oleh MAO. Di bawah kondisi normal,  sejumlah dosis dextroamfetamin dimetabolisme dengan N-dealkilasi menjadi fenilaseton dan amonia. Fenilaseton kemudian didegradasi menjadi asam benzoat.
Pada percobaan hewan, sekitar 5% dari dosis terakumulasi di otak, terutama pada korteks serebral, talamus, dan corpus callosum. Awalnya, dextroamfetamin mengalami p-hidroksilasi dan kemudian β-hidroksilasi untuk mnghasilkan p-hidroksinorefedrin, dimana telah dilaporkan bahwa p-hidroksinorefedrin merupakan metabolit aktif mayor yang terlibat dalam pelepasan NE dan DA.
Metamfetamin hidroklorida. Metamfetamin, (+)-1-fenil-2-metilaminoprapan hidroklorida desoksiefedrin hidroklorida (Desoxyn) merupakan analog N-metil dari dextroamfetamin. Zat ini lebih beraksi sentral dan kurang beraksi periferal dibandingkan dextroamfetamin. Zat ini memiliki potensi penyalahgunaan yang sangat tinggi dan melalui rute pemberian intravena, garamnya disebut “speed”.  Secara keseluruhan, masalh penyalahgunaan obat ini merupakan bencana nasional. Untuk maksud pengobatan, penggunaan amfetamin yang dapat diterima adalah analog dengan dextroamfetamin.
Resin penukar ion pentermin dan Pentermin Hidroklorida, USP. Basa bebasnya adalah α,α- dimetilfenetilamin, 1-fenil-2-metilaminopropana. Pada sediaan resin (lonamin), basanya terikat dengan resin penukar ion untuk menghasilkan produk lepas lambat, hidroklorida (Wilpowr) merupakan garam yang larut dalam air.
Pentermin memiliki atom karbon kuaterner dengan satu gugus metil terorientasi seperti gugus metil pada (S)- amfetamin dan satu gugus  metil terorientasi seperti pada (R)-amfetamin. Dan telah dilaporkan bahwa kedua isomer amfetamin, isomer (R) dan (S), memiliki efek farmakologi. Senyawa ini digunakan sebagai penekan nafsu makan dan berdasarkan pada pemberian IV, senyawa ini memiliki potential penyalahgunaan yang lebih kecil jika dibandingkan dengan dextroamfetamin.
Benzfetamin HCl. (+)-N-benzyl-N-α-dimetilfenetilamina HCl, (+)- I -fenil-2-(N-metil-N-bcnzilamin)-propana HCl (Didrex), adalah metamfetamin tersubstitusi N-benzil. Substituen N-benzil yang besar menurunkan sifat eksitasinya, sesuai dengan hubungan struktur-aktivitas (SAR) secara umum dalam grup tersebut. Dapat menyebabkan hilangnya nafsu makan. Obat mirip amfetamin yang lebih besar daripada substituen N-metil dikatakan sebagai penyebab anoreksia melalui agonis β sentral. Senyawa ini memberi karakteristik mekanisme aksi seperti metilfenidat. Secara umum, obat ini dikatakan dapat menurunkan nafsu makan dengan sedikit efek rangsang SSP yang lebih kecil daripada dekstroamfetamin.
Dietilpropion HCl. Karena memiliki dua substituen besar (relatif terhadap H atau metil), dietil propion HCl. 1-fenil-2-dietillaminopropan-1-on HCl (Tenuate. Tepanil), memiliki efek simpatomimetik, kardiovaskular, dan efek rangsangan SSP yang lebih kecil daripada amfetamin. Telah dilaporkan sebagai agen penyebab anoreksia yang dapat digunakan untuk pengobatan obesitas pada pasien yang mengalami penyakit hipertensi dan kardiovaskular. Berdasarkan generalisasi jangka panjang dari golongan obat ini, bertambahnya ukuran N-alkil dapat menurunkan efek sentral α1 dan meningkatkan efek reseptor β. Walaupun begitu,  efeknya ditengahi oleh pelepasan NE secara tidak langsung.
Fenfluramin HCl, (±)N-etil-α-metil-m-(trifluorometil) fenetilamina HCl (Pondimin), merupakan obat yang unik dari golongan ini. Dalam hal ini, cenderung menghasilkan sedasi daripada eksitasi. Efeknya dikatakan ditengahi terutama oleh serotoninergik pusat, daripada mekanisme noreadrenergik pusat. Dalam dosis besar pada hewan coba, obat ini adalah neurotoksik pada  serotonin. Obat ini ditarik dalam penggunaannya pada manusia setelah dilaporkan menyebabkan kerusakan katup jantung dan hipertensi pulmonari. Dilihat dari strukturnya, lebih bersifat apolar atau hidrofobik daripada amfetamin, tropisme neuron serotonin bias terjadi. Selain itu, stukturnya menunjukkan terjadinya mekanisme tidak langsung. Jika mekanisme tidak langsung itu berjalan, makan semua reseptor post-sinaps 5-HT akan diaktifkan. Bukti dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa dan reseptor 5HT1B dan 5HT2C yang paling bertanggung jawab untuk respon rasa kenyang dari 5-HT. 5-HT juga mempengaruhi jenis pemilihan makanan (misalnya asupan makanan rendah lemak). Isomer (+), dexfenfluramine (Redux), memiliki efek tropisme  5-HT yang lebih besar daripada campuran rasemat. Yang ini juga ditarik penggunaannya karena toksisitasnya.
Fendimetrazin Tartrat. Senyawa fendimetrazin tartrat murni, (2S,3S)-3,4-dimetil-2-fenilmorfolin-L-(+)-tartrat (Plegine), dianggap sebagai anoreksian efektif yang cenderung sedikit disalahgunakan dibandingkan amfetamin. Stereokimia dari (+)fendimetrazin ditunjukkan dengan gambar berikut.

Sibutramin
Sibutramin (Meridia) dikenal sebagai uptake inhibitor dari NE dan 5-HT. Mekanisme ini sesuai dengan strukturnya. Sibutramin dilaporkan sebagai obat antidepresan dan anoreksia. Mekanisme ini mengindikasikan adanya aktivasi reseptor prasinaps dan post-sinaps di NE dan 5-HT. Fakta ini belum begitu jelas, namun studi yang dilakukan mendapatkan hasil bahwa reseptor yang terlibat adalah 1, β1,dan 5HT2C.

Metilfenidat hidroklorida. Karena metilfenidat (Ritalin) memiliki dua pusat asimetrik, maka ada empat buah isomer yang mungkin terbentuk. Rasemat treo adalah senyawa yang dipasarkan dan sekitar 400 kali lebih poten dibanding eritro rasemat. Konfigurasi mutlak dari setiap isomer metilfenidat treo telah diketahui. Mengingat strukturnya yang kompleks (relatif terhadap amfetamin), ini memungkinkan salah satu dari dua komponen rasemat treo berkontribusi aktivitas yang paling besar. Bukti menunjukkan bahwa  (+)-(2R,2’R) treo isomer berperan penting pada efek tingkah laku dan tekanan dari rasemat. Seperti stimulant SSP lainnya, terdapat beberapa mode aksi.
Metilfenidat, mungkin melalui metabolit p-hidroksi-nya, memblok ambilan kembali NE, berperan sebagai agonis postsinaptik, mengosongkan kolam NE seperti reserpin, dan memiliki efek pada sistem dopaminergik, misalnya memblok ambilan DA.
Metilfenidat adalah obat ester dengan farmakokinetik yang menarik dilihat dari strukturnya. Nilai pKa yang digunakan adalah 8,5 dan 8,8. Bentuk terprotonasinya dalam perut mengalami hidrolisis ester. Absorpsinya sangat baik. Setelah bentuk absorpsi dari saluran gastrointestinal, 80-90% obat terhidrolisa secara cepat menjadi bentuk inaktif asam ritalinat (hidrolisis yang diperpanjang sekitar 5 kali untuk (+) versus (-)). 2-5% lainnya dioksidasi oleh mikrosom hati menjadi bentuk inaktif amida silkik. Sekitar 4% dari dosis mencapai otak pada hewan coba dan terdapat p-hidroksilasi untuk metabolit aktif yang mungkin.
Metilfenidat adalah stimulan sistem saraf pusat (SSP). Indikasinya berupa narkolepsi dan kelainan berupa kurang perhatian. Struktur isomer (2R,2’R) dari campuran theo racemic ditunjukkan.

Pemoline. Struktur unik dari pemoline, 2-amino-5-fenil-4(5H)-oksazolon (Cylert), ditunjukkan di bawah ini.
Komponennya dideskripsikan memiliki efek pada SSP seperti metilfenidat. Pemolin membutuhkan 3 sampai 4 minggu administrasi dan untuk memberi efek. Keterlambatan efek ini adalah salah satu aksi dari agen, seperti yang dicobakan pada tikus, untuk meningkatkan kecepatan sintesis DA.


ANTIDEPRESAN
Inhibitor Monoamin Oksidase
            Terapi antidepresan biasanya menyiratkan suatu terapi yang ditujukan untuk melawan kelainan depresif mayor dari tipe unipolar dan dipusatkan sekitar tiga grup dari agen kimia: Inhibitor Monoamin Oksidase, Inhibitor Monamin Reuptake, desensitizer autoreseptor dan antagonisnya. Terapi elektroshock adalah suatu opsi yang lain. Kesembuhan tertinggi dari tingkat pembebasan dicapai dengan terapi elektroshock. Pada beberapa pasien, terutama mereka yang bunuh diri, hal ini merupakan terapi yang dipilih. Inhibitor Monoamin Oksidase dan Inhibitor Monoamin Reuptake mempunyai tingkat respon yang kira-kira sama (~60 hingga 70%). Di Amerika Serikat, Inhibitor Monoamin Reuptake biasanya lebih dipilih daripada Inhibitor Monoamin Oksidase untuk terapi antidepresan.
            Masalah berat yang dihubungkan dengan Inhibitor Monoamin Oksidase yang menjadi faktor utama untuk memindahkan mereka di obat lini kedua adalah bahwa senyawa asal menghambat Monoamin Oksidase hati secara irreversibel selain juga menghambat Monoamin Oksidase Otak, dengan demikian akan menyebabkan senyawa aminakan terinaktivasi untuk mendesak efek mereka secara sistemik. Banyak respon hipertensif yang berat, beberapa fatal, mengikuti pencernaan makanan tinggi kadar amin. Pendekatan dengan menggunakan penghambat MAO selektif, yang mungkin tidak menghambat MAO di liver, seperti selegilin, bisa memecahkan masalah hipertensi. Namun, agen ini bukan suatu antidepresan, melainkan digunakan sebagai obat penyakit Parkinson. Pendekatan lainnya adalah dengan menggunakan penghambat MAO reversibel yang mempunyai efek antidepresan dan efek hipertensi yang rendah.

Efek samping lain penghambat MAO adalah hipotensi ortostatik yang disebabkan karena penghambatan pelepasan norepinefrin di perifer. Salah satu penghambat MAO yaitu pargilin  digunakan secara klinik karena mempunyai aksi hipotensi.  Selain itu, beberapa senyawa lama mempunyai efek samping hepatotoksik, tetapi senyawa baru yang tersedia saat ini dilaporkan bersifat lebih aman.

Sejarah perkembangan penghambat MAO mengilustrasikan peran keberuntungan. Isoniazid adalah   agen anti TBC yang sangat aktif  tetapi bersifat sangat polar. Supaya mempunyai daya penetrasi  yang lebih baik ke Mycobacterium tuberculosis, isoniazid disubstitusi dengan gugus isopropil pada atom N sehingga menghasilkan iproniazid yang adalah agen anti TBC yang efektif.
                                                   
     Isoniazid                                                                            Iproniazid
Stimulan SSP dicatat, bagaimanapun, dan obat itu ditarik. Kemudian, hal itu diteliti pada hewan percobaan dan pada percobaan in vitro dengan MAO murni yang menginhibisi MAO, hasilnya tingkat NE dan 5-HT meningkat pada tingkat sinaptik, yang menjelaskan efek SSP. Senyawa ini kemudian diperkenalkan kembali untuk  terapi sebagai agen antidepresi. Ini menimbulkan minat yang kuat untuk digunakannya hydrazine dan hydrazide sebagai antidepresan dan diresmikan sebagai terapi obat yang efektif untuk depresi.22 Obat ini terus digunakan dalam terapi selama beberapa tahun tapi akhirnya ditarik karena hepatotoksisitas.

Secara klinis, inaktivator yang bersifat irreversibel ini berguna sebagai inhibitor MAO.23 Mereka dikonversi oleh MAO menjadi agen yang menghambat enzim. Mereka dapat membentuk reaktan yang berikatan secara kovalen dengan enzim atau kofaktor nya. Sebagai konsekuensi dari inaktivasi ireversibel ini adalah efeknya dapat terus dirasakan sampai 2 minggu setelah pemberian dihentikan. Akibatnya, banyak obat yang rusak oleh MAO atau obat yang meningkatkan tingkat substrat MAO tidak dapat diberikan selama waktu itu.

Untuk waktu yang lama, karena agen yang pertama dan kemudian mendominasi itu adalah inaktivator ireversibel, penghambat MAO hampir selalu dianggap irreversibel. Sejak awal, bagaimanapun, diketahui bahwa dimungkinkan untuk memiliki agen yang bertindak secara eksklusif oleh inhibisi enzim kompetitif. Misalnya, telah lama dikenal bahwa alkaloid harmala harmaline dan harmine sebagai stimulan SSP dengan penghambatan MAO secara kompetitif. Reversibel (kompetitif) inhibitor selektif untuk masing-masing dua subtipe MAO utama (A dan B) telah dilaporkan.

Moclobemide telah menerima perhatian dari luar negeri. Sebuah inhibitor reversibel dari MAO-A, itu dianggap sebagai antidepresan efektif dan berperan dalam metabolisme tyramine.24 Metabolit obat yang terlibat dalam kegiatan ini. Reversibel inhibitor MAO-A (RIMAs) dilaporkan sebagai antidperessan tanpa menyebabkan hipertensi. Reversible inhibitor dari MAO-B juga telah dipelajari. Saat ini, inhibisi MAO-B selektif telah gagal berkorelasi positif dengan aktivitas antidepresan, selegiline, bagaimanapun, memiliki nilai dalam mengobati penyakit Parkinson.

Kegunaan pengobatan dari MAOI antidepresan adalah pada penghambatan metabolisme dari NE dan 5-HT secara nonselektif. agen yang selektif untuk MAO yang menurunkan kadar 5-HT telah diteliti lama. Struktur dari phenelzine dan tranylcypromin di tabel 15-4.
Phenelzine sulfate, USP. Phenelzine sulfat, (2-feniletil) hidrazin sulfat (Nardil) adalah agen anti depresan yang efektif. Mekanisme berbasis inaktifasi, obat ini menginaktifasi secara irreversible enzim atau kofaktor, sepertinya setelah oksidasi pada diazin, yang kemudian dapat menghancurkannya menjadi molekul nitrogen, atom hydrogen, dan radikal bebas fenethil. Senyawa yang terakhir kemudian menjadi spesies aktif dalam penghambatan irreversibel.
Tranylcypromine Sulfate, USP. Tranilsipromin sulfat, (+)-trans-2-fenilsiklopropilamine sulfat (Parnate), disintesis untuk menjadi analog amfetamin (digambarkan α-metil amfetamin berkondensasi ke atom β-karbon). Senyawa tersebut memiliki beberapa sifat mirip seperti amfetamin, yang mana bisa menjadi kemungkinan mengapa memiliki efek stimulasi CNS lebih intermediate  daripada agen yang bekerja sebagai penghambat MAO sendirian. Untuk penghambatan MAO, terdapat dua komponen aksi dari agen ini.






Tabel 15-4 Penghambat Monoamin oksidase
Nama Generik
Struktur
Phenelzine sulfat, USP
Nardil
Tranylcypromin sulfat, USP
Parnate

Salah satunya diperkirakan untuk meningkatkan karena Tranylcy-promine memiliki ciri struktural (basa nitrogen dan karakter quasi π dari α dan β-siklopropan karbon atom) yang menentukan tingkat transisi dalam sebuah jalur metabolisme β-arylamin. Karena atom α dan β-hidrogen dilepaskan dari substrat normal milik enzim, karakter quasi-π membangun seluruh sistem α, β-karbon. Duplikasi dari tingkat transisi menghasilkan penyisipan pada enzim yang sangat kuat namun reversibel. Tranylcy promine adalah sebuah mekanisme yang berdasarkan penidakaktifan. Tranylcy promine dimetabolisme oleh MAO, dengan sebuah electron dari pasangan nitrogen supaya tidak menjadi flavin. Hal ini pada gilirannya akan memproduksi pemecahan (fisi) homolitik dari ikatan karbon-karbon siklopropan: dengan sebuah electron dari pasangan fisi dengan elektron nitrogen yang masih tersisa satu untuk menghasilkan sebuah imin (terprotonasi) dan dengan  yang lainnya tertinggal pada karbon metilen. Oleh karena itu, sebuah radikal bebas terbentuk yang bereaksi untuk membentuk ikatan kovalen dengan enzim atau dengan mereduksi flavin untuk menginaktivasi enzim.
Penghambat Ambilan Kembali Monoamin
            Awalnya, penghambat ambilan kembali monoamin berada dalam grup yang sama dengan antidepresan trisiklik, tetapi sekarang golongan ini terpisah secara kimia. Hampir seluruh agennya adalah memblok ambilan kembali  NE atau 5-HT atau keduanya dari neuron.
            Penghambat ambilan kembali oleh agen – agen ini bekerja dengan cara berkompetisi dengan monoamin untuk menempati tempat ikatan substrat (inhibitor kompetitif). Mungkin, posisi yang sama pada protein dilibatkan oleh inhibitor dan monoamin, namun pernyataan ini belum dapat dibuktikan. Mekanisme pengambilan kembali oleh pembawa monoamin telah dijelaskan sebelumnya.
            Efek yang diinginkan dari obat ini adalah untuk meningkatkan nilai dari monoamin di sinaps. Peningkatan nilai sinaps yang tinggi oleh 5-HT, NE, atau keduanya muncul sebagai dasar untuk efek antidepresan dari agen ini. Dibutuhkan waktu sekitar dua minggu atau lebih sebelum aksi antidepresan berkembang. Telah diketahui bahwa (dalam kasus ini 5-HT) reseptor 5HT1A dan (dalam kasus ini NE) reseptor α2 mengalami desensitisasi dan memelihara pelepasan transmiter. Tentu saja aktivasi dari reseptor postsinaps dan peningkatan transmisi adalah hasil akhir dari peningkatan nilai sinaps oleh transmiter.

AntidepresanTrisiklik
Hubungan struktur dan aktivitas dari TCA (Tricyclic Antidepressant/ Antidepresan Trisiklik) telah dibahas secara mendetail. Secara singkat, terdapat gugus yang besar (bulky) yang mengelilingi dua cincin aromatis, lebih baik jika terdapat cincin tengah ketiga, dan terkadang rantai dua atau tiga atom pada gugus amino alifatik yang merupakan substitusi monometil atau dimetil. Fitur-fitur tersebut dapat divisualisasikan dengan menggunakan struktur imipramin dan desipramin sebagai contoh. Struktur-struktur ini secara keseluruhan merupakan konformasi trans dari β-arilamin.  Untuk menghubungkan fitur-fitur tersebut dengan mekanisme aksi, blokade reuptake (pengambilan kembali), visualisasikan bahwa struktur dasar sana dengan pada senyawa-senyawa β-arilamin, ditambah dengan gugus aril bulky yang meningkatkan afinitas terhadap kompartemen pengikat substrat (substrate-binding compartment) dari transporter. Keseluruhan konsep dari  sistem yang mirip β-arilamin dengan tambahan struktur yang bulk, biasanya merupakan gugus aril, sepertinya dapat teraplikasikan pada banyak senyawa-senyawa yang lebih baru―penghambat selektif ambilan kembali serotonin (selective serotonin reuptake inhibitors/SSRI), penghambat selektif ambilan kembali norepinefrin (selective norepinephrine reuptake inhibitors/SNERI) ―yang tidak memiliki gugus trisiklik.

TCA secara struktur berhubungan satu sama lain dan oleh karena itu, memiliki keterkaitan sifat biologis yang dapat disimpulkan sebagai karaktersitik dari grup tersebut. Senyawa-senyawa dimetilamino cenderung sedatif, sedangkan monometil cenderung relatif simultan. Senyawa dimetil cenderung mengalami rasio reuptake block 5-HT yang lebih tinggi pada rasio blok pengambilan kembali NE secara selektif. Senyawa ini mempunyai sifat antikolinergik, dan biasanya efeknya lebih tinggi pada senyawa dimetilamino. Ketika pemeriksaan dimulai pada senyawa dimetil, akumulasi yang signifikan dari senyawa monometil berkembang menjadi proses N-demetilasi.

TCA sangat lipofilik dan oleh karena itu sangat banyak membentuk ikatan jaringan yang sangat kuat diluar SSP. Karena memiliki efek antikolinergik dan noradrenergik, baik efek samping pusat dan tepi pada saraf pusat dan peripheral yang sering tidak diinginkan dan kadang-kadang berbahaya. Pada keadaan overdosis, kombinasi dari efek-efeknya, sebagaimana efek depresan jantung dari senyawa-senyawa mirip kuinidin, dapat menjadi mematikan. Overdosis itu rumit karena agen-agennya terikat kuat dengan protein yang tidak efektif jika didialisis.

PRODUK
Imipramin Hidroklorida, USP
Imipramin HCl 5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin monohidroklorida (Tofranil) merupakan golongan TCA (antidepresan trisiklik) yang utama. Senyawa ini memiliki hubungan dengan antipsikotik fenotiazin (mengganti jembatan 10-11 dengan sulfur dan senyawa tersebut adalah agen antipsikotik promazin). Aktivitas penghambatan D2 post sinaps senyawa ini lebih lemah jika dibandingkan dengan promazin dan sebagian besar berpengaruh terhadap amina (5-HT, NE, dan DA) melalui transporter (pembawanya). Oleh karena memiliki kemiripan dengan dimetilamin, antikolinergik dan sedatif (pengeblok H1 sentral) efek terapinya cenderung ditandai. Komponen di dalamnya memiliki kecenderungan ke arah rasio penghambatan uptake 5-HT dan ambilan blok NE yang lebih besar dan kemungkinan dapat disebut sebagai inhibitor transport serotonin (Serotonin transport inhibitor/SERTI). Proses inaktivasi metabolisme terutama melalui hidroksilasi oksidatif pada dua tempat, diikuti dengan konjugasi dengan konjugat asam glukoronat. Ekskresi utama melalui urine (sekitar 75%), namun ekskresi melalui empedu (mencapai 25%) dapat pula terjadi, kemungkinan karena besarnya gugus non polar. Hidroksilasi oksidatif tidak secepat atau sesempurna seperti pada cincin nukleofilik lainnya dari antipsikotik-fenotiazin, sehingga sebagai akibatnya terjadi N-demetilasi cukup besar dengan penambahan norimipramin (atau desimipramin). 
Metabolit yang terdemetilasi memiliki sifat antikolenergik yang lebih sedikit, sifat sedatif yang lebih sedikit, dan sifat stimulasi yang lebih besar, dan merupakan suatu SNERI (Selektif Norepinefrin Reuptake Take Inhibitor). Akibatnya, pasien yang diobati dengan imipramin memiliki dua gabungan efek terhadap aktivitas. Secara keseluruhan, efeknya  bersifat non selektif 5-HT dan ambilan kembali NE (reuptake NE). Aktivitas dari des- atau norimipramin diterminasi oleh 2-hidoksilasi, diikuti oleh konjugasi dan ekskresi. N-demetilasi yang kedua dapat terjadi bergantian dimana dikuti dengan 2-hidroksilasi, konjugasi dan ekskresi.
      . HCl
Imipramin : R=CH3
Desipramin : R=H

Desipramine Hidroklorida, USP.
Struktur dan sifat yang menonjol dari desipramin hidroklorida, 10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenzen[b,flazepine-5-propanamine monohidroklorida. 5 - (3-metilaminopropil)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b, flazepine hidroklorida (Norpamin, Pertofrane), akan dibahas di bawah judul, Imipiramine, yang ada di atas. Di antara trisiklik, desipramine akan dipertimbangkan ketika efek antikolinergik sedikit atau tingkat sedasi rendah adalah penting. Ini adalah sebuah SNERI
Desipramin

Clomipramine Hidroklorida.
Clomipramine (Anafranil) lebih poten sampai 50 kali dibanding imipiramine di beberapa bioassay.  Ini tidak berarti keunggulan klinis, tetapi bisa jadi informatif tentang trisiklik dan, mungkin, penghambat reuptake lainnya. Kloro yang menggantikan substituen H dapat meningkatkan potensi dengan meningkatkan distribusi ke SSP, tetapi tidak mungkin bahwa kelihatannya ini akan memberikan potensi yang besar. Mungkin ada dugaan bahwa ikatan H antara gugus amino terprotonasi (seperti dalam vivo) dan elektron tidak dibagi pada substituen kloro mungkin menstabilkan bentuk turunan β-arilamine dan memberi lebih banyak kompetisi yang efisien untuk transporter. Obat ini merupakan antidepresan. Obat ini digunakan dalam gangguan obsesif-kompulsif, gangguan kecemasan yang mungkin memiliki unsur depresi.
Picture 015.jpg


AmitriptilinHidroklorida, USP
Amitripilin, 3-(10,11)-dihidro5H-dibenzo (a,d) siklohepten -5-ylidin) –N, N-dimetil-1-propanamin hidroklorida, 5 (3-dimetil-aminopropiliden)-10, 11-dihidro-5H-dibenzo (a,d) siklohepten hidroklorida (Elavil), adalah satu zat aktif yang paling besar efek antikolinergik dan sedatifnya  pada TCAS. Karena zat aktif ini kekurangan cincin elektron – memperkaya atom nitrogen imipiramin, inaktivasi metabolit terutama tidak berproses pada analog di posisi 2 tapi di posisi 10 benzil (contoh: toluene seperti metabolisme prodominates). Oleh karena ikatan rangkap pada 5-eksosiklik, isomer-isomer E dan Z hidroksi diproduksi oleh metabolisme oksidasi. Konjugasi menghasilkan metabolit yang dapat diekskresikan. Seperti khas senyawa dimetil, N-demetilasi terjadi dan nortriptilin dihasilkan, yang mempunyai efek antikolinergik dan efek sedatif yang sedikit dan efek stimulant yang lebih baik dari amitriptilin. Nortriptilin adalah SNERI; gabungan aksi obat dan metabolit yang tidak selektif.

NortriptilinHidroklorida, USP
Sifat biologi dan kimia dari nortriptilin, 3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)N-metil-1-propanamin hidroklorida, 5-(3-metil-aminopropiliden)-10,11-hidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptena hidroklorida (Aventyl, Pamelor), diberikan di atas pada pembahasan tentang amitriptilin. Inaktivasi metabolik dan eliminasi seperti pada amitriptilin. Nortriptilin adalah inhibitor transporter NE (NET) yang selektif.

Picture 010.jpg

Protriptilin Hidroklorida, USP
Protriptilin hidroklorida, N-metil-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-propilamin hidroklorida, 5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]siklohepten hidroklorida (Vivactil), seperti senyawa lainnya yang telah dibahas, merupakan antidepresan yang efektif. Dasar penamaan kimiawinya dapat dirujuk dari penamaan dan struktur imipiramin. Protriptilin merupakan isomer struktur dari nortriptilin. Inaktivasi senyawa ini dapat diperkirakan melibatkan lokalisasi relatif dari ikatan rangkapnya. Dikarenakan senyawa ini adalah senyawa monometil maka potensi sedatifnya rendah.

Picture 010.jpg

Trimipramin Maleat
Untuk detail dari tata nama kimia,  lihat pada deskripsi imipramin. Penggantian hidrogen dengan satu substituen α-metil menghasilkan karbon kiral, dan trimipramin (Surmontil) digunakan sebagai campuran rasemik. Sifat-sifat biologis dilaporkan menyerupai imipramin.

Picture 010.jpg

            Doxepin hidroklorida, N,N-dimetil-3-(dibenz[b,e]oxepin-11(6H)-ylidin)propilamin (Sinequan, Adapin), merupakan oxa congener dari amitriptyline bila dilihat dari strukturnya.
            Gugus oksigen yang terdapat mempengaruhi afinitas ikatan metabolisme oksidatif baik pada postsinaps maupun pada presinaps. Isomer (Z) lebih aktif, walaupun begitu obat ini dipasarkan dalam bentuk isomer campuran. Obat ini seluruhnya adalah pengeblok ambilan kembali (reuptake blocker) NE dan 5-HT dengan khasiat antikolinergik dan sedative yang signifikan. Hal tersebut dapat mengantisipasi nor- atau des- metabolit yang akan berkontribusi pada keseluruhan bentuk aktivitasnya.

Maprotiline hydrochloride, USP
            Maprotiline hydrochloride, N-metil-9,10-etanoanthracen-9(10H)-propanamin hidroklorida (Ludiomil), terkadang dideskripsikan sebagai antidepresan tertrasiklik dibandingkan trisiklik. Deskripsi tersebut akurat secara kimia, terkecuali gugusnya, meskipun demikian secara keseluruhan sesuai dengan TCA pharmacophore. Merupakan dibenzobisiklooctadiena dan dapat dilihat sebagai TCA dengan jembatan etilen pada cincin pusatnya. Senyawa ini bukanlah antikolinergik kuat dan memiliki khasiat sebagai stimulant. Maprotiline hydrochloride memiliki efek pada system kardiovaskuler. Merupakan SNER.


Amoxapine
            Pertimbangan struktur amoxapine, 2-kloro-11-(1-piperazinil)dibenz-[b,f] [1,4]oxazapin (Asendin) menguatkan fakta bahwa banyak antidepresan yang sangat mirip yang terkait antipsikotik. Tentu saja, beberapa, termasuk amoxapine memiliki efek yang signifikan pada reseptor D2. Penggantian N-metil- berhubungan dengan amoxapine adalah antipsikotik loxapine (loxitane). Metabolit 8-hidroksi dari amoxapine dilaporkan aktif sebagai antidepresan dan sebagai pengeblok reseptor D2


Penghambat ambilan kembali serotonin selektif
Dilihat dari rumus bangun, obat golongan ini berbeda dari golongan trisiklik. Golongan trisiklik turut mengambil bagian pada cincin pusat. Dampaknya dapat dilihat dengan adanya grup seperti β-arilamin, seperti pada golongan trisiklik, dan komponen dapat berkompetisi memperebutkan lokasi pengikatan substrat dari Serotonin Transporter Protein (protein pengangkut serotonin). Seperti pada golongan trisiklik, kelompok aril tambahan dapat meningkatkan afinitas dan memberikan kompetisi yang menguntungkan dengan substrat, yaitu serotonin
Kenyataannya, beberapa  dimetilamino trisiklik termasuk golongan ini. Karena mereka secara ekstensif di-N-demetilasi in vivo dan norcompunds, yang biasanya SNERI (selective norepinephrine reuptake inhibitors) Bagaimanapun juga, efeknya secara umum tidak selektif. Memecah rantai trisiklik itu akan memutus sebuah grup farmakoporik antikolinergik, dan membentuk senyawa dengan efek antikolinergik yang sangat minim. Secara umum, hal ini mengurangi efek pada system saraf pusat, dan meningkatkan keamanan kardiovaskular. Selain itu, efek samping berhubungan dengan predominasi serotonin.

Fluoksetin
Fluoksetin (Prozac) terprotonasi secara in vivo. Gugus amino yang terprotonasi dapat membentuk ikatan hidrogen dengan elektron dari oksigen pada eter, yang dapat menghasilkan gugusan seperti β-arilamino. Isomer S-nya jauh lebih selektif untuk SERT daripada NET. Metabolit utama adalah komponen N-demetil, yang memiliki potensi sama seperti senyawa mula-mula dan lebih selektif (SERT versus NET). Terapi untuk dua minggu atau lebih diperlukan untuk efek antidepresan. Desensitisasi autoreseptor somatodendritik 5HT-1A dengan paparan kronik sampai level tinggi 5-HT adalah penjelasan yang dapat diterima untuk efek tertunda senyawa ini dan inhibitor reuptake serotonin lainnya. Untuk mengilustrasikan perbedaan antara selektivitas SERT dan NET, jika substituen para dipindah ke orto (secara tipikal, kurang hidrofobik), diperoleh bentuk NET. Bentuk ini dan SERT lainnya memiliki aktivitas anxiolitik. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah agonis reseptor 5HT-1A, melemahkan sinaps 5-HT. Mungkin saja, level sinaps dari 5-HT mungkin tinggi pada tahap gugup (anxious).


Paroksetin
Di dalam struktur paroksetin (paksil), kelompok amino, protonasi in vivo dapat terjadi antara ikatan H dengan  elektron –CH2-O- yang tidak terbagi. Menghasilkan sebuah struktur  seperti β-arilamin dengan kelompok aril tambahan. Senyawa ini merupakan pengangkut serotonin yang sangat selektif. Seperti yang diperkirakan, ini merupakan antidepresan dan antiansietas yang efektif


Sertralin
Pemeriksaan terhadap sertralin menunjukkan farmakofornya (farmakofor, yaitu gugus-gugus dari senyawa obat yang berinteraksi dengan target obat) adalah untuk menghambat pengangkutan dari serotonin. Subtituen Cl juga memprediksikan tropisme untuk sistem 5-HT (5-Hidroksi Triptamin). Stereokimia yang digambarkan penting untuk aktivitasnya.

                       
Fluvoxamine
Isomer E dari fluvoxamine (Luvox)  dapat melipat setelah protonasi kepada grup mirip β-arilamin. Di sini "ekstra" kelompok hidrofobik adalah alifatik.
Citalopram
Citalopram (Celexa) adalah campuran rasemat dan sangat selektif terhadap SERT. Senyawa N-monodemethylated sedikit kurang kuat tetapi memiliki selektifitas yang sama. Substituen aril penting untuk aktivitas. Fungsi eter adalah penting dan mungkin berinteraksi dengan kelompok amino terprotonasi untuk memberikan bentuk yang cocok untuk ikatan SERT.


Selektif norepinefrin reuptake  inhibitor
Pembahasan fluoxetine membuka subjek SNERIs. Artinya, perpindahan substituen para dari fluoxine  ke posisi orto menghasilkan sebuah SNERI.

Nisoxetine
Nisoxetine adalah SNERI dan antidepresan. Sebagian besar aktivitas berada di isomer β.

Reboxetine
Reboxetine. Sebagian besar kegiatan reboxetine berada di S, S isomer (senyawa dipasarkan adalah RR dan SS). Hal ini diklaim lebih unggul fluoxetine dalam depresi berat. Hal ini dipasarkan di Eropa. Setidaknya tiga senyawa trisiklik, desipramine, nortriptyline, dan Maprotiline tetracyclic adalah SNERIs. Mereka, tentu saja, memiliki efek samping karakteristik khas TCA tetapi lebih rendah efek antikolinergik dan H1-antihistamin (obat penenang) dibanding senyawa dimetil. SNERI secara klinis efektif sebagai antidepresan.

Ini diharapkan bahwa dalam kasus SNERIs, reseptor presynaptic α2 akan peka, setelah transmisi NE akan melalui satu atau lebih reseptor postsynaptic; α1, β1, dan reseptor β2 yang memungkinan.

Inhibitor nonselektif 5HT (nontrisiklik) dan Ambilan RE (Newer (Nontricyclic) Nonselective 5-HT and RE Reuptake Inhibitors)
Saat ini salah satu komponen golongan ini digunakan di USA.

Venlafaxine.
Struktur dan aktivitas venlafaxine (Effexor) sesuai dengan SAR pada grupnya. Seperti yang diharapkan, obat ini merupakan antidepresan yang efektif.

Inhibitor selektif ambilan serotonigenik dan Antagonis 5-HT2A (Selective Serotoninergic Reuptake Inhibitors and 5-HT2A Antagonists)
Antagonis SSRI dan 5HT2A ditunjukkan oleh trazodone (Desyrel) dan nefazodone (serzone).

Struktur kedua komponen ini diperoleh dari antipsikotik fluorobutyrophenone yang memiliki struktur mirip β-arylamine yang memungkinkan terjadinya ikatan dengan SERT dan menghambat ambilan 5HT. Penambahan substituen hidrofobik dapat terlihat dengan penambahan Nitrogen pada struktur mirip β-arylamine. Apalagi mereka merupakan antagonis 5HT2A.Kemampuannya dalam menghambat efektivitas antipsikosis dibahas dalam materi antipsikotik. Antagonis 5HT2A memperlihatkan aktivitas antidepresan dan anxiolitik. Mekanisme kerjanya, paling tidak dengan meningkatkan aktivitas 5HT1A. Selain itu, efek lain ditunjukkan melalui aktivitas agonis 5HT2C (mungkin secara umum untuk 5HT antidepresan). Beberapa efek samping SSRI bergantung pada reseptor 5HT2A, sehingga 5HT2A bloker dapat mereduksi mereka. Kedua komponen ini memberikan aksi yang sama dengan N-dealkil yang merupakan inhibitor reuptake serotonin.
1β-Arylamino Hallucinogens
Bahan 1β-arylamino hallucinogens adalah perubahan dari persepsi rangsangan. Sebenarnya  terdistorsi, dan pengguna dapat mengalami depersonalisasi. Secara harfiah, efeknya adalah suatu psikosis. Selain itu, obat ini dapat menimbulkan kecemasan, ketakutan, panik, halusinasi jujur, dan gejala-gejala tambahan yang dapat ditemukan dalam suatu psikosis. Dengan demikian, mereka digolongkan sebagai halusinogen dan psikotomimetics.

Kelompok ini bisa di subkelompokkan menjadi kelompok yang memiliki suatu bagian indolethylamine, kelompok yang memiliki sebuah bagian phenylethylamine, dan kelompok dengan keduanya. Pada kelompok pertama, ada kemiripan struktural dengan 5-HT neuotransmitter pusat, dan kedua, ada kemiripan struktural dengan DA dan NE. Kemiripan ini sugestif, dan mungkin ada beberapa selektivitas efek pada sistem transmiter masing-masing. Dengan struktur kompleksitas yang ditemukan pada banyak agen, bagaimanapun, suatu struktur tertentu mungkin dapat mempengaruhi bukan hanya struktur terdekat dengan sistem neurotransmitter tetapi sistem lain juga. Dengan demikian, sistem phenethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya sistem NE dan DA tetapi juga sistem 5-HT, dan sistem indolethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya 5-HT tetapi juga sistem NE dan DA.





INDOLETHYLAMINES

Dimethyltryptamine. Dimethyltryptamine adalah halusinogen sangat lemah, aktif hanya dengan pemberian inhalasi atau suntikan, dengan durasi aksi yang singkat. Obat ini memiliki efek samping simpatomimetik (NE).

Psilocybin dan Psilocin.
Psilocybin adalah ester asam fosfat dari psilocin dan dirubah menjadi psilocin yang merupakan spesies in vivo yang aktif. Ini terdapat pada jamur, Psilocybe Mexicana. Kedua – duanya aktif dalam pemakaian oral., dengan durasi yang pendek.
Substitusi  sintetik α – methyl akan memperpanjang waktu durasi dan meningkatkan potensi pada pemakaian oral. Psilocin dimetabolisme oleh MAOs.


2-FENILETILAMIN
Mescaline
Mescaline (3,4,5-trimetoksifenetilamin). Mescaline adalah halusinogen yang mempunyai banyak efek kompleks pada SSP. Tempat aksinya pada peyote cactus. Dosis oral yang dibutuhkan untuk efek halusinogennya sangat besar, sekitar 500 mg dalam bentuk garam sulfat. Rendahnya potensi dengan cara pemberian oral kemungkina disebabkan karena metabolisme oleh MAO. α-metilasi meningkatkan aktivitas pada SSP. Senyawa sintetis yang tersubstitusi α lebih potensial. Obat-obat seperti DOM, MDA, dan DMDA (ekstasi) sangat poten, yang meningkatkan kecenderungan penyalahgunaan obat.
               
Adanya gugus metoksil atau dioksimetilen sebagai substituen pada 2-fenetilamin menyebabkannya memiliki kemiripan sifat dengan senyawa psikotomimetik pada umumnya dan secara kuat menyebabkan pelepasan DA.


AGEN YANG MEMILIKI BAGIAN INDOLETHYLAMIN DAN PHENYILETHYLAMIN SEKALIGUS :
(+)-Lysergic Acid Diethylamide
Kedua gugus indolethylamine dan gugus phenylethilamine dapat terlihat pada struktur yang tidak biasa dari halusinogen potensial Lysergic Acid Diethylamide (LSD). Stereokimia senyawa ini sangatlah penting. Bentuk chiral harus tetap ada untuk mempertahankan aktivitasnya, demikian pula dengan letak ikatan rangkap yang juga dibutuhkan.
Secara eksperimental, LSD secara nyata mempengaruhi saraf serotoninergik dan dopaminergik sekaligus. Akan tetapi, dasar/mekanisme aksi LSD terhadap susunan saraf pusat (SSP) tidak diketahui secara pasti. Akhir-akhir ini, aksi LSD diperkirakan lebih kepada reaksi tipikal dari psikotik schizophrenia daripada model aksi amfetamin. Untuk informasi lebih lanjut akan dibahas pada diskusi mengenai Atipikal Antipsikotik pada Bab 14.



 
 









Agen Disosiasi
Pensiklidin.
Phencyclidine’ (PCP) telah dikenalkan sebagai penenang/anestesi disosiasi pada hewan. Ketamin yang memiliki kemiripan struktur kimia dengan PCP  tetap dipakai dan bisa juga digunakan untuk manusia. Pada manusia, PCP menghasilkan rasa intoksikasi, efek halusinasi tidak seperti yang diproduksi oleh halusinogen antikolinergik dan seringkali terjadi amnesia.
Obat ini berefek pada banyak sistem, termasuk sebagian dari NE, DA dan 5-HT. Hal ini telah dijelaskan bahwa PCP (dan obat psikotomimetik lain) menghasilkan sebuah pola aktivasi unik dari pusat area saraf dopaminergik. Hal ini akan menghalangi reseptor N-metil-D-aspartat glutaminergik. Aksi ini adalah dasar untuk kebanyakan efek dari SSP. PCP sendiri menjadi agen aktifnya. Penyakit kejiwaan yang dihasilkan obat ini juga disebutkan sebagai model yang lebih baik dari penyakit kejiwaan dari amfetamin pada keadaan skizofrenia

Pensiklidin Hidroklorida


Euphorian-Stimulan
Kokain sebagai penstimulan euphoria psikotomimetik, dan obat-obatan yang disalahgunakan dapat didiskusikan dengan amfetamin dan metamfetamin, yang keduanya berbagi dalam banyak bagian biologis. Pada dosis rendah, menghasilkan perasaan tenang, menurunkan kelelahan, dan meningkatkan kewaspadaan. Kokain cenderung menghasilkan perilaku yang mendorong untuk mencari obat, dan psikosis beracun penuh coklat mungkin muncul. Banyak dari efek ini tampaknya terkait dengan pengaruh peningkatan ketersediaan DA untuk interaksi dengan reseptor postsinaptik (D2 dan D3 reseptor yang bersangkutan). Kokain adalah pemblokir reuptake DA yang kuat, bertindak dengan penghambatan kompetitif dari DAT. Sebuah bagian phenethylamine dengan tambahan gugus sterik meruah mungkin cukup untuk tindakan ini. Interaksi antara atom hidrogen pada nitrogen terprotonasi pada kokain dan oksigen dari kelompok benzoil ester, atau sebagai alternatif, interaksi antara pasangan elektron bebas nitrogen dan karbonil dari kelompok benzoil ester, dapat perkiraan merupakan bagian ini.
Penelitian yang cukup pada obat yang mempengaruhi DAT telah diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir. Sebuah tinjauan agen pharmacotherapeutic untuk penyalahgunaan kokain juga tersedia.

Depresan-Intoksikan
1-tetrahidrokanabinol atau ∆9-THC. Ada 2 cara penomoran THC: penomoran didsarkan pada cincin terpenoid <atas> yang kemudian di namai ∆1-THC dan cara yang berdasarkan sistem dibenzopiran(dr bawah) yang kemudian dinamai ∆9-THC. Pada pembahasan kali ini tata nama yang digunakan berdasarkan cincin terpenoid.

1
THC merupakan depresan dgn sensasi yang nyata yang muncul akibat adanya penekanan kuat pada sistem pusat. Menurut beberapa pendapat, pada dosis rendah saja, THC dapat memberikan efek tetapi menurut pendapat lain, ada yang kurang menyetujui pernyataan tersebut, kemudian mereka mengecek lebih detail menggunakan data farmakologi THC. Efek samping THC pada dosis yang lebih tinggi adalah timbulnya psikomimetik seperti dyshoria, berhalusinasi dan paranoida. Aktivitas THC ditentukan berdasarkan struktur kimianya dimana struktur tersebut mencirikan THC dalam senyawa turunan kanabis. Terutama, -OH fenolit yang sangat menentukan aktivitas THC. Struktur dan aktivitas kanabinoid merupakan dasar aksi THC di reseptornya. Dua reseptor THC berada di sistem saraf pusat, yaitu CB1. CB2 pada jaringan sistem imun.
Ligan alam pertama yang ditemukan direseptor adalah turunan amida asam arakidonat, anandamida. Kanabinoid alam lainnya adalah asam arakhidonat 2-ester gliserol dan eter gliserol 2-arakhidonil. Sistem kanabinoid endogen berfungsi sebagai sistem pengirim pesan retrograde pada kedua sinaps stimulator dan sinaps depresan. Pemancar sinaptik dapat menyebabkan sintesis postsynaptic dari endokanabinoid yang kemudian ditransportasikan ke reseptor CB1 yang terletak di presynaptically dimana mereka menyempurnakan kedua neuron rangsang dan penghambat. Karena reseptor CB1  terdapat di semua bagian otak dan mempengaruhi sistem rangsang dan penghambat, sehingga prospek pengembangan obat selektif kanabinoid yang bekerja pada reseptor dianggap tidak baik. Perancangan obat yang mempengaruhi transporter dianggap sebagai rute penelitian yang paling menjanjikan.
Endokanabinoid, sebagaimana diatur oleh leptin, juga terlibat dalam mempertahankan asupan makanan dan dalam perilaku lainnya.



Tidak ada komentar:

Poskan Komentar