STIMULAN SSP
Pada
bab ini akan dibahas berbagai obat yang menstimulasi sistem saraf pusat (SSP).
Analeptik adalah obat-obat yang terbatas dalam penggunaannya karena efeknya
yang general. Golongan metilxantin berpotensi memiliki sifat stimulator,
umumnya kortikal pada dosis rendah, tetapi menjadi general efeknya seiring
dengan dinaikkannya dosis penggunaan. Obat-obat simpatomimetik pusat seperti
amfetamin dan derivatnya mempunyai sifat antidepresan dan meningkatkan
kewaspadaan, tetapi secara medis lebih sering digunakan sebagai anoreksian.
Obat-obat antidepresan lebih sering digunakan untuk mengatasi kelainan depresif
dan secara umum dapat dikelompokkan menjadi kelompok inhibitor monoamin
oksidase (MAOIs), kelompok inhibitor pengambilan kembali (reuptake) monoamin,
dan obat-obat yang bekerja pada autoreseptor. Sebuah kelompok kecil untuk obat
lain-lain, termasuk di dalamnya halusinogen, kokain, dan kanabinoid, juga akan
dibahas di bab ini.
Analeptik
Obat-obat analeptik adalah kelompok
stimulan SSP yang relatif nonselektif. Dosis konvulsifnya berada dekat dengan
dosis analeptik dari obat-obat ini. Contoh dari kelompok ini adalah
pikrotoksinin dan pentilenetetrazol. Sebagai obat, keduanya sudah ditinggalkan
pemakaiannya, tetapi masih digunakan dalam penelitian-penelitian yang
memrediksi bagaimana suatu obat bekerja. Obat-obat yang lebih baru, modafinil
dan doksapram, bekerja lebih selektif dan digunakan untuk kasus narkolepsi
serta sebagai stimulan pernafasan.
Pikrotoksin
Pikrotoksinin, zat aktif dari pikrotoksin,
memiliki strukut sebagai berikut:
Menurut
Jarboe et.al., cincin hidoksilaktonil bertanggungjawab untuk aktivitas dari
obat, didukung oleh gugus 2-propenil. Pikrotoksinin bekerja denga cara
mengganggu efek inhibisi dari asam γ-aminobutirat (GABA) pada tingkat kanal Cl
reseptor GABAA. Obat ini sudah ditinggalkan pemakaiannya secara
medis. Namun, secara farmakologis, obat ini sangat berguna dalam mendeterminasi
mekanisme kerja obat-obat sedatif-hipnotik dan antikonvulsan. Butirolakton
terikat pada sisi/bagian pikrotoksinin
Pentilenetetrazol
Pentilenetetrazol,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin, 1,5 pentametilenetetrazol
(Metrazol), telah digunakan bersama dengan elektroensefalograf untuk membantu
melokalisasi foki epileptik. Obat ini digunakan sebagai bahan laboratorium
untuk mendeterminasi potensi obat-obat antikonvulsan yang diuji pada hewan
percobaan. Pentilenetetrazol bekerja sebagai konvulsan dengan cara mengganggu
konduktansi klorida. Obat ini berikatan dengan bagian alosterik dari reseptor
GABAA dan bekerja sebagai modulator negatif. Secara keseluruhan,
tampaknya obat ini memberi efek yang serupa dengan beberapa obat konvulsan
lainnya pada konduktansi klorida, termasuk pikrotoksinin.
Modafinil
Modafinil (Provigil) mempunyai sifat
aktivator SSP serupa dengan obat-obat simpatomimetik pusat. Obat ini
diperkirakan sebagai stimulan resetor α1-norepinefrin atipikal dan
digunakan untuk mengatasi kantuk harian (daytime
sleepiness) pada pasien narkolepsi. Efek samping pada dosis terapeutik
dilaporkan tidak berbahaya dan mungkin mencakup rasa takut, khawatir, dan
insomnia.
Doksapram
Hidroklorida
Doksaparam,
1-etil-4-(2-morfolinoetil)-3,3-difenil-2-pirolidinon hidroklorida hidrat
(Dopram), mempunyai mekanisme kerja molekuler yang masih belum diketahui.
Secara keseluruhan, obat ini menstimulasi respirasi/pernafasan dengan cara
bekerja pada kemoreseptor karotid perifer. Obat ini berguna sebagai stimulan
pernafasan postanestesi serta pada kondisi setelah overdosis obat depresan SSP,
PPOM, dan apnea.
Metilxantin
Metilxantin yang
terbentuk secara alami adalah kafein,teofilin, dan teobromin. Lihat Tabel 15-1
untuk struktur dan proses terbnetuknya serta Tabel 15-2 untuk potensi relative
dari zat tersebut.
Kafein
adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas. Teofilin memiliki beberapa
fungsi obat misalnya sebagai stimulan
SSP, tetapi karakteristiknya sebagai stimulant SSP lebih sering ditemukan
sebagai efek yang buruk, dan efek tersebut cukup fatal, efek samping ini
terjadi pada terapi asma bronkial. Teobromin memiliki aktivitas SSP yang sangat
kecil (mungkin karena kurangnya sifat
fisikokimia untuk pendistribusian ke SSP).
Kafein sering
digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan minuman kopi, teh, dan kola.
Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein dapat bekerja sebagai
stimulant kortikal dan meningkatkan kejernihan berpikir serta penjagaan diri,
konsentrasi dalam menghadapi permasalahan, dan mengurangi fatigue. Dengan
meningkatnya dosis, efek samping berupa stimulasi yang berlebihan (misalnya
tidak dapat beristirahat, cemas, grogi, dan mudah kejang) menjadi semakin
terlihat. (Efek-efek tersebut dapat terjadi pada tingkat dosis yang lebih
rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis, konvulsi dapat terjadi.
Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat membantu
dalam penyebarannya.
TABLE 15-1 Alkaloid
Xantin|
Senyawa
|
R
|
R’
|
R”
|
Sumber
|
|
Kafein
|
CH3
|
CH3
|
CH3
|
Kopi, Teh
|
|
Teofilin
|
CH3
|
CH3
|
H
|
Teh
|
|
Teobromin
|
H
|
CH3
|
CH3
|
Kokoa
|
Efek SSP dari teofilin
pada dosis rendah telah sedikit dipelajari. Pada dosis tinggi, kemampuan
teofilin untuk menimbulkan kejang lebih besar
dibandingkan dengan kafein. Sebagain tambahan karena menjadi stimulant
kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk stimulant medular, dan keduanya
sering digunakan. Kafein dapat digunakan dalam pengobatan keracunan obat
depresan SSP, meskipun bukan menjadi obat pilihan.
Fungsi teofilin dan
karakteristiknya dalam pengobatan asma bronkial dibicarakan pada bagian lain.
Kafein juga dilaporkan memiliki efek bronkodilator terhadap asma. Karena efek
vasokonstriksi sentralnya, kafein memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan
sakit kepala serta memiliki sifat analgesik pada penggunaan selanjutnya.
Efek stimulant SSP
dari metilxantin salah satunya dipengaruhi oleh kemampuannya dalam menghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme
kerja ini mungkin tidak sesuai dengan dosis terapinya. Ada informasi yang
menyatakan bahwa hampir semua aksi stimulant SSP tersebut lebih bergantung pada
kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada reseptor A1 danA2A.
Semua proses terhadap reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan sifat
farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan. Permasalahan dari senyawa saat
ini, misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor dan
persebaran alami dari subtype reseptor .
Kafein dan teofilin
memiliki sifat kimia yang berguna sebagai obat. Keduanya adalah basa lemah
Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6 untuk kafein dan 0,7 untuk
teofilin. Nilai ini menunjukkan kebasaan dari nitogen imino pada posisi 9.
Sebagai asam, kafein memiliki pKa di atas 14, dan teofilin memiliki pKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton dapat
diterima dari posisi 7 (ini menunjukkan bahwa teofilin dapat bekerja sebagai
asam Bronsted). Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari posisi 7 dan
tidak bekerja sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian
elektrofilik pada posisi 1,3, dan 7. Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya
pada posisi 7, teofilin memiliki bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada
bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini merupakan donor pasangan elektrin,
tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton pada banyak sistem
obat.
Meskipun kedua senyawa
ini cukup larut dalam air panas (misalnya kafein 1:6 pada suhu 80oC),
namun keduanya sangat tidak larut dalam air pada suhu kamar (kafein sekitar
1:40, teofilin sekitar 1:120). Oleh karena itu, sebuah pencampuran atau
kompleks dirancang untuk meningkatkan kelarutannya (misalnya kafein sitrat,
kafein dan Na benzoat, dan senyawa
teofilin etilendiamin [aminofilin]).
|
TABEL 15-2 Potensi
Farmakologis Relatif Senyawa Xantin
|
||||||
|
Xantin
|
Stimulasi SSP
|
Stimulasi Sal. Napas
|
Diuretik
|
Dilatasi Koroner
|
Stimulasi jantung
|
Stimulasi Otot
|
|
Kafein
|
1*
|
1
|
3
|
3
|
3
|
1
|
|
Teofilin
|
2
|
2
|
1
|
1
|
1
|
2
|
|
Teobromin
|
3
|
2
|
2
|
2
|
2
|
3
|
*1, paling poten
Kafein
di darah tidak terikat cukup kuat oleh protein plasma dibanding Teofilin yang
berikatan dengan
protein plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya perbedaan
subtituen pada atom C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat
elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi, keduanya berperan sebagai pasangan
donor-elektron, tetapi hanya
Teofilin
yang berperan sebagai donor proton.
Kafein
bersifat lebih lipofilik dibanding Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi
yang lebih tinggi pada otak. Waktu paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam
sedangkan Teofilin sekitar 3,5 jam. Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin
diekskresi dalam bentuk utuh. Metabolisme utama terjadi di hati. Hasil
metabolit utama dari Kafein yaitu asam 1-metil urat sedangkan dari Theofilin
yaitu asam 1,3-dimetil urat. Tidak ada satu pun komponen tersebut yang
dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka tidak dikontraindikasikan untuk
penderita gout.
AGEN SIMPATOMIMETIK PUSAT (STIMULAN PSIKOMOTORIK)
Agen
simpatomimetik yang diindikasikan secara utama pada perifer akan didiskusikan
pada bab selanjutnya. Beberapa perubahan struktur secara sederhana pada agen
simpatomimetik ini dapat menghasilkan komponen yang lebih resisten terhadap metabolisme,
bersifat lebih nonpolar, dan memiliki kemampuan lebih baik untuk menembus sawar
darah otak. Rasio atau perbandingan dari aktifitas sentral disbanding
periferal, dan agen ini disebut sebagai agen simpatomimetik pusat.
Sebagai
tambahan efek perangsangan CNS berupa perangsangan saraf dan membuat tetap
terjaga. Kebanyakan agen simpatomimetik pusat menimbulkan efek anoreksia.
Simpatomimetik pusat (noradrenergik) yang menimbulkan efek tersebut. Struktur
dari penghilang nafsu makan fendimetrazin dan sibutramin dan agen pengiritasi
metilfenidat dan pemolin, sangat berguna pada kelainan penurunan kewaspadaan.
Pada beberapa obat, efek perangsangan saraf dan efek yang membuat tetap terjaga
berkurang sehingga obat tersebut dipasarkan sebagai obat yang menyebabkan
hilangnya nafsu makan (anoreksia).
Bentuk
struktur bagi banyak agen dapat diperlihatkan dengan mudah dengan mengingat
bahwa di dalam struktur mereka, mengandung sebuah bagian β-fenetilamin, dan
pengelompokan ini dapat memberikan beberapa selektivitas untuk sistem
noradrenergik presinaptik atau postsinaptik. β-fenetilamin, memberikan
aktivitas sentral yang kurang secara periferal. Inaktivasi metabolik yang
lancar oleh Monoamin oksidase (MAO) dianggap bertanggung jawab. Percabangan
dengan kelompok alkil rendah pada atom karbon yang berdekatan (α) dengan amino
nitrogen meningkatkan aktivitas pada SSP lebih baik dibandingkan dengan
aktivitas periferalnya (contoh amfetamin, agak memperlambat metabolisme).
Percabangan α menyebabkan sebuah pusat yang kiral. Isomer dekstro (S) pada
amfetamin 10 kali lebih potensial dibandingkan dengan isomer levo (R) untuk
sinyal aktivitasnya dan 2 kali lebih atif sebagai agen psikotomimetik.
Hidroksilasi cincin atau hidroksilasi β-karbon (pada nitrogennya) mengurangi
aktivitas, secara luas dengan mengurangi kemampuannya untuk melewati sawar
darah otak. Sebagai contoh, fenilpropanolamin dengan β-OH, memiliki kemampuan
melewati sawar darah otak 1/100 kali dibandingkan dengan turunan deoksi-nya,
yaitu amfetamin.
Halogenasi (F, Cl, Br) pada cincin
aromatis mengurangi aktivitas simpatomimetik. Aktivitas lain mungkin meningkat.
p-Kloramfetamin memiliki aktivitas serotoninergik sentral yang kuat (dan
sebagai neurotoksin, yang merusak saraf-saraf serotoninergik pada hewan coba).
Substitusi metoksil atau
metilendioksi pada cincin cenderung untuk menghasilkan agen psikotomimetik,
mendorong terjadinya tropisme pada reseptor dopaminergik (D2).
N-metilasi meningkatkan aktivitas
(contoh, bandingkan metamfetamin dengan dekstroamfetamin). Di-N-metilasi
mengurangi aktivitas. Substituen Mono-N lebih mengurangi aktivitas eksitasi
dibandingkan dengan metil, tetapi kebanyakan senyawa tetap memiliki aktivitas
anoreksia. Oleh karena itu, beberapa dari agen ini digunakan sebagai
anoreksian, menurut laporan, dengan potensi penyalahgunaan yang lebih sedikit
dibandingkan amfetamin.
Terdapat
beberapa struktur dasar dari b-phenethylamin
dimana senyawa akan berinteraksi secara tidak langsung mekanisme noradrenergic.
Struktur seperti b-phenethylamin bagaimanapun dapat
digambarkan sesuai dengan senyawa.
Terdapat
potensi penyalahgunaan dari zat yang menyebabkan euphoria dan stimulant dari
amfetamin. Mereka menghasilkan senyawa yang bersifat sangat destruktif dan
adiktif. Ternyata keduanya euphoria
“tinggi” (mungkin berhubungan dengan efek dari reseptor hedonistic reseptor D2)
dan depresi posteuforia (khususnya obat yang mengosongkan amin) berkontribusi
mendorong penggunaan agen ini. Penyalahgunaan dari obat ini (khususnya
amfetamin) dalam beberapa tahun telah menyebabkan masalah.
Indikasi
untuk dekstroamfetamin termasuk narkolepsi, penyakit Parkinson, defisien
disorder, dan walaupun tidak menyebabkan obesitas dengan menekan nafsu makan.
Pada beberapa kondisi seperti penyakit Parkinson fungsi utamanya adalah
mengurangi kekakuan, efek antidepresan dari dekstroamfetamin dapat
menguntungkan. Juga dilaporkan bahwa efektif sebagai antidepresan pada
malignansi terminal. Pada semua kasus dari depresi, dan khususnya pada
mayoritas penyakit depresi dari tipe unipolar, walaupun dekstroamfetamin telah lama
digantikan dengan agen lain, khususnya MAO inhibitor dan monoamin reuptake
inhibiting antidepressant.
Senyawa
dan metabolitnya dapat mempunyai aksi yang kompleks. Pada indra struktur basis
untuk aksinya sangat sederhana. Senyawa dan metabolitnya menyerupai NE dan
dapat berpartisipasi dalam beberapa neuron dan postsinap memproses menyangkut
NE seperti sintesis, pelepasan, reuptake dan aktivasi presinap dan reseptor
postsinap. Juga karena dopamine (DA) dan untuk mengurangi, serotonin
(5-hidroxytriptamin [5-HT]) menghasilkan struktur yang mirip dengan NE, proses
dalam DA dan 5-HT mengaktivasi sistem dapat dipengaruhi. Untuk menggambarkan
potensi yang kompleks aktivasi reseptor dapat dihubungkan dengan satu
parameter, reduksi makanan, yaitu a1,
b1,
b2,
5 HT1B, 5 HT2A, 5HT2C, D1, dan D2.
PRODUK
Amfetamin Sulfat, USP.
Amfetamin (±)-1-fenil-2-aminopropana (benzedrin) sebagai campuran rasemik yang
memiliki proporsi yang lebih tinggi dalam efek kardiovaskuler daripada isomer
dektro.Untuk sebagian besar penggunaan medis, isomer dekstro lebih disukai.
Dekstroamfetamin Sulfat, USP dan Dekstroamfetamin
Fosfat. Dekstroamfetamin,
(+)-(S)-metilphenetilamin, membentuk garam dengan asam sulfat (Dexedrin) dan
dengan asam fosfat. Fosfat merupakan garam yang paling larut air dan disukai
jika dibutuhkan pemberian secara parenteral. Isomer dekstro memiliki
konfigurasi (S) dan efek kardiovaskuler yang lebih sedikit daripada isomer levo
(R). Selain itu, isomer dextro 10 kali lebih poten daripada isomer (R) sebagai
agen pemberi peringatan dan 2 kali lebih poten sebagai agen psikotomimetik.
Walaupun lebih poten sebagai agen psikotomimetik daripada isomer (R), isomer
(S) memiliki rasio yang lebih baik dalam alerting efek psikotomimetik.
Mekanisme
aksi utama dari dektroamfetamin adalah melepaskan NE dari tempat berkumpulnya
saraf terminal. Mekanisme lain seperti hambatan ambilan mungkin hanya
memberikan kontribusi kecil pada efek total. Aksi pemberi peringatan tersebut
memiliki hubungan untuk meningkatkan NE yang ada untuk berinteraksi dengan
reseptor post-sinaps (α1). Aktivasi sentral reseptor β telah secara
klasik dipertimbangkan sebagai dasar dari sebagian besar efek anoreksia.
Efek
psikotomimetik dihubungkan untuk melepaskan DA dan aktivasi reseptor
post-sinaps. Reseptor D2 dan D3 mesolimbik pun ikut
terlibat. Efek pada sistem 5-HT juga dapat dihubungkan pada efek tingkah laku dari dektroamfetamin. Efek melalui
reseptor 5-HT terdiri dari reseptor 5HT1A dan secara teoritis semua
reseptor lain melalui 5HT7.
Dektroamfetamin
merupakan amin basa kuat dengan harga pH 9,77-9,94. Absorpsi dari saluran
gastrointestinal terjadi dalam bentuk amin yang larut lemak. Obat ini tidak
secara luas berikatan dengan protein. Jumlah obat yang bervariasi dieksresikan
secara utuh di bawah kondisi normal. Jumlah ini tidak signifikan di bawah
kondisi urin yang alkali. Di bawah kondisi asidosis sistemik, 60-70 % obat
dapat dieksresikan secara utuh. Fakta tersebut dapat dimanfaatkan dalam
pengobatan overdosis.
Gugus
α-metil memperlambat, tetapi tidak mengakhiri, dimetabolisme oleh MAO. Di bawah
kondisi normal, sejumlah dosis
dextroamfetamin dimetabolisme dengan N-dealkilasi menjadi fenilaseton dan
amonia. Fenilaseton kemudian didegradasi menjadi asam benzoat.
Pada
percobaan hewan, sekitar 5% dari dosis terakumulasi di otak, terutama pada
korteks serebral, talamus, dan corpus callosum. Awalnya, dextroamfetamin
mengalami p-hidroksilasi dan kemudian
β-hidroksilasi untuk mnghasilkan p-hidroksinorefedrin, dimana telah
dilaporkan bahwa p-hidroksinorefedrin
merupakan metabolit aktif mayor yang terlibat dalam pelepasan NE dan DA.
Metamfetamin
hidroklorida. Metamfetamin,
(+)-1-fenil-2-metilaminoprapan hidroklorida desoksiefedrin hidroklorida
(Desoxyn) merupakan analog N-metil dari dextroamfetamin. Zat ini lebih beraksi sentral
dan kurang beraksi periferal dibandingkan dextroamfetamin. Zat ini memiliki
potensi penyalahgunaan yang sangat tinggi dan melalui rute pemberian intravena,
garamnya disebut “speed”. Secara
keseluruhan, masalh penyalahgunaan obat ini merupakan bencana nasional. Untuk
maksud pengobatan, penggunaan amfetamin yang dapat diterima adalah analog
dengan dextroamfetamin.
Resin penukar ion
pentermin dan Pentermin Hidroklorida, USP.
Basa bebasnya adalah α,α- dimetilfenetilamin, 1-fenil-2-metilaminopropana. Pada
sediaan resin (lonamin), basanya terikat dengan resin penukar ion untuk
menghasilkan produk lepas lambat, hidroklorida (Wilpowr) merupakan garam yang
larut dalam air.
Pentermin
memiliki atom karbon kuaterner dengan satu gugus metil terorientasi seperti
gugus metil pada (S)- amfetamin dan satu gugus
metil terorientasi seperti pada (R)-amfetamin. Dan telah dilaporkan
bahwa kedua isomer amfetamin, isomer (R) dan (S), memiliki efek farmakologi.
Senyawa ini digunakan sebagai penekan nafsu makan dan berdasarkan pada
pemberian IV, senyawa ini memiliki potential penyalahgunaan yang lebih kecil
jika dibandingkan dengan dextroamfetamin.
Benzfetamin HCl.
(+)-N-benzyl-N-α-dimetilfenetilamina HCl, (+)- I
-fenil-2-(N-metil-N-bcnzilamin)-propana HCl (Didrex), adalah metamfetamin
tersubstitusi N-benzil. Substituen N-benzil yang besar menurunkan sifat
eksitasinya, sesuai dengan hubungan struktur-aktivitas (SAR) secara umum dalam
grup tersebut. Dapat menyebabkan hilangnya nafsu makan. Obat mirip amfetamin
yang lebih besar daripada substituen N-metil dikatakan sebagai penyebab
anoreksia melalui agonis β sentral. Senyawa ini memberi karakteristik mekanisme
aksi seperti metilfenidat. Secara umum, obat ini dikatakan dapat menurunkan
nafsu makan dengan sedikit efek rangsang SSP yang lebih kecil daripada
dekstroamfetamin.
Dietilpropion HCl.
Karena memiliki dua substituen besar (relatif terhadap H atau metil), dietil
propion HCl. 1-fenil-2-dietillaminopropan-1-on HCl (Tenuate. Tepanil), memiliki
efek simpatomimetik, kardiovaskular, dan efek rangsangan SSP yang lebih kecil
daripada amfetamin. Telah dilaporkan sebagai agen penyebab anoreksia yang dapat
digunakan untuk pengobatan obesitas pada pasien yang mengalami penyakit
hipertensi dan kardiovaskular. Berdasarkan generalisasi jangka panjang dari
golongan obat ini, bertambahnya ukuran N-alkil dapat menurunkan efek sentral α1
dan meningkatkan efek reseptor β. Walaupun begitu, efeknya ditengahi oleh pelepasan NE secara
tidak langsung.
Fenfluramin HCl,
(±)N-etil-α-metil-m-(trifluorometil) fenetilamina HCl (Pondimin), merupakan
obat yang unik dari golongan ini. Dalam hal ini, cenderung menghasilkan sedasi daripada eksitasi. Efeknya dikatakan ditengahi terutama oleh
serotoninergik pusat, daripada mekanisme noreadrenergik pusat. Dalam dosis
besar pada hewan coba, obat ini adalah neurotoksik pada serotonin. Obat ini ditarik dalam penggunaannya pada manusia setelah
dilaporkan menyebabkan kerusakan katup jantung dan hipertensi pulmonari.
Dilihat dari strukturnya, lebih bersifat apolar atau hidrofobik daripada
amfetamin, tropisme neuron serotonin bias terjadi. Selain itu, stukturnya
menunjukkan terjadinya mekanisme tidak langsung. Jika mekanisme tidak langsung
itu berjalan, makan semua reseptor post-sinaps 5-HT akan diaktifkan. Bukti dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa dan
reseptor 5HT1B dan 5HT2C
yang paling bertanggung
jawab untuk respon rasa kenyang dari 5-HT. 5-HT juga mempengaruhi jenis pemilihan makanan (misalnya
asupan makanan rendah lemak). Isomer (+), dexfenfluramine (Redux), memiliki
efek tropisme 5-HT yang lebih besar
daripada campuran rasemat. Yang
ini juga ditarik penggunaannya karena toksisitasnya.
Fendimetrazin Tartrat. Senyawa fendimetrazin
tartrat murni, (2S,3S)-3,4-dimetil-2-fenilmorfolin-L-(+)-tartrat (Plegine),
dianggap sebagai anoreksian efektif yang cenderung sedikit disalahgunakan
dibandingkan amfetamin. Stereokimia dari (+)fendimetrazin ditunjukkan dengan
gambar berikut.
Sibutramin
Sibutramin
(Meridia) dikenal sebagai uptake inhibitor dari NE dan 5-HT. Mekanisme ini
sesuai dengan strukturnya. Sibutramin dilaporkan sebagai obat antidepresan dan
anoreksia. Mekanisme ini mengindikasikan adanya aktivasi reseptor prasinaps dan
post-sinaps di NE dan 5-HT. Fakta ini belum begitu jelas, namun studi yang
dilakukan mendapatkan hasil bahwa reseptor yang terlibat adalah 
1,
β1,dan 5HT2C.
1,
β1,dan 5HT2C.
Metilfenidat hidroklorida. Karena metilfenidat
(Ritalin) memiliki dua pusat asimetrik, maka ada empat buah isomer yang mungkin
terbentuk. Rasemat treo adalah senyawa yang dipasarkan dan sekitar 400 kali
lebih poten dibanding eritro rasemat. Konfigurasi mutlak dari setiap isomer
metilfenidat treo telah diketahui. Mengingat strukturnya yang kompleks (relatif
terhadap amfetamin), ini memungkinkan salah satu dari dua komponen rasemat treo
berkontribusi aktivitas yang paling besar. Bukti menunjukkan bahwa (+)-(2R,2’R) treo isomer berperan penting
pada efek tingkah laku dan tekanan dari rasemat. Seperti stimulant SSP lainnya,
terdapat beberapa mode aksi.
Metilfenidat, mungkin
melalui metabolit p-hidroksi-nya, memblok ambilan kembali NE, berperan sebagai
agonis postsinaptik, mengosongkan kolam NE seperti reserpin, dan memiliki efek
pada sistem dopaminergik, misalnya memblok ambilan DA.
Metilfenidat
adalah obat ester dengan farmakokinetik yang menarik dilihat dari strukturnya.
Nilai pKa yang digunakan adalah 8,5 dan 8,8. Bentuk terprotonasinya dalam perut
mengalami hidrolisis ester. Absorpsinya sangat baik. Setelah bentuk absorpsi
dari saluran gastrointestinal, 80-90% obat terhidrolisa secara cepat menjadi
bentuk inaktif asam ritalinat (hidrolisis yang diperpanjang sekitar 5 kali
untuk (+) versus (-)). 2-5% lainnya dioksidasi oleh mikrosom hati menjadi
bentuk inaktif amida silkik. Sekitar 4% dari dosis mencapai otak pada hewan
coba dan terdapat p-hidroksilasi untuk metabolit aktif yang mungkin.
Metilfenidat
adalah stimulan sistem saraf pusat (SSP). Indikasinya berupa narkolepsi dan
kelainan berupa kurang perhatian. Struktur isomer (2R,2’R) dari campuran theo
racemic ditunjukkan.
Pemoline.
Struktur unik dari pemoline, 2-amino-5-fenil-4(5H)-oksazolon (Cylert),
ditunjukkan di bawah ini.
Komponennya
dideskripsikan memiliki efek pada SSP seperti metilfenidat. Pemolin membutuhkan
3 sampai 4 minggu administrasi dan untuk memberi efek. Keterlambatan efek ini
adalah salah satu aksi dari agen, seperti yang dicobakan pada tikus, untuk meningkatkan
kecepatan sintesis DA.
ANTIDEPRESAN
Inhibitor
Monoamin Oksidase
Terapi antidepresan biasanya
menyiratkan suatu terapi yang ditujukan untuk melawan kelainan depresif mayor
dari tipe unipolar dan dipusatkan sekitar tiga grup dari agen kimia: Inhibitor
Monoamin Oksidase, Inhibitor Monamin Reuptake, desensitizer autoreseptor dan
antagonisnya. Terapi elektroshock adalah suatu opsi yang lain. Kesembuhan
tertinggi dari tingkat pembebasan dicapai dengan terapi elektroshock. Pada
beberapa pasien, terutama mereka yang bunuh diri, hal ini merupakan terapi yang
dipilih. Inhibitor Monoamin Oksidase dan Inhibitor Monoamin Reuptake mempunyai
tingkat respon yang kira-kira sama (~60 hingga 70%). Di Amerika Serikat,
Inhibitor Monoamin Reuptake biasanya lebih dipilih daripada Inhibitor Monoamin
Oksidase untuk terapi antidepresan.
Masalah berat yang dihubungkan
dengan Inhibitor Monoamin Oksidase yang menjadi faktor utama untuk memindahkan
mereka di obat lini kedua adalah bahwa senyawa asal menghambat Monoamin Oksidase
hati secara irreversibel selain juga menghambat Monoamin Oksidase Otak, dengan
demikian akan menyebabkan senyawa aminakan terinaktivasi untuk mendesak efek
mereka secara sistemik. Banyak respon hipertensif yang berat, beberapa fatal,
mengikuti pencernaan makanan tinggi kadar amin. Pendekatan dengan menggunakan
penghambat MAO selektif, yang mungkin tidak menghambat MAO di liver, seperti
selegilin, bisa memecahkan masalah hipertensi. Namun, agen ini bukan suatu
antidepresan, melainkan digunakan sebagai obat penyakit Parkinson. Pendekatan
lainnya adalah dengan menggunakan penghambat MAO reversibel yang mempunyai efek
antidepresan dan efek hipertensi yang rendah.
Efek
samping lain penghambat MAO adalah hipotensi ortostatik yang disebabkan karena
penghambatan pelepasan norepinefrin di perifer. Salah satu penghambat MAO yaitu
pargilin digunakan secara klinik karena
mempunyai aksi hipotensi. Selain itu,
beberapa senyawa lama mempunyai efek samping hepatotoksik, tetapi senyawa baru
yang tersedia saat ini dilaporkan bersifat lebih aman.
Sejarah
perkembangan penghambat MAO mengilustrasikan peran keberuntungan. Isoniazid
adalah agen anti TBC yang sangat
aktif tetapi bersifat sangat polar.
Supaya mempunyai daya penetrasi yang
lebih baik ke Mycobacterium tuberculosis,
isoniazid disubstitusi dengan gugus isopropil pada atom N sehingga menghasilkan
iproniazid yang adalah agen anti TBC yang efektif.
Isoniazid Iproniazid
Stimulan SSP dicatat, bagaimanapun, dan obat itu ditarik. Kemudian, hal itu diteliti pada
hewan percobaan
dan pada percobaan in
vitro dengan
MAO murni yang menginhibisi MAO, hasilnya tingkat NE dan
5-HT meningkat pada tingkat sinaptik, yang
menjelaskan efek SSP. Senyawa ini kemudian diperkenalkan
kembali untuk terapi sebagai agen antidepresi. Ini
menimbulkan minat
yang kuat untuk digunakannya
hydrazine dan
hydrazide sebagai antidepresan dan diresmikan sebagai terapi
obat yang efektif
untuk depresi.22 Obat
ini terus
digunakan dalam terapi selama beberapa
tahun tapi
akhirnya ditarik karena hepatotoksisitas.
Secara klinis, inaktivator yang
bersifat irreversibel ini berguna sebagai inhibitor MAO.23 Mereka
dikonversi oleh MAO menjadi agen yang menghambat enzim. Mereka dapat membentuk
reaktan yang berikatan secara kovalen dengan enzim atau kofaktor nya. Sebagai
konsekuensi dari inaktivasi ireversibel ini adalah efeknya dapat terus
dirasakan sampai 2 minggu setelah pemberian dihentikan. Akibatnya, banyak obat
yang rusak oleh MAO atau obat yang meningkatkan tingkat substrat MAO tidak
dapat diberikan selama waktu itu.
Untuk
waktu yang lama, karena agen yang
pertama dan kemudian mendominasi itu adalah
inaktivator ireversibel,
penghambat MAO hampir selalu dianggap irreversibel.
Sejak awal, bagaimanapun, diketahui bahwa dimungkinkan untuk memiliki agen yang
bertindak secara eksklusif oleh inhibisi enzim
kompetitif. Misalnya, telah lama dikenal bahwa
alkaloid harmala harmaline
dan harmine sebagai stimulan SSP dengan penghambatan MAO secara kompetitif. Reversibel (kompetitif) inhibitor selektif
untuk masing-masing dua subtipe MAO utama (A dan B) telah dilaporkan.
Moclobemide telah menerima perhatian
dari luar negeri. Sebuah inhibitor reversibel dari MAO-A, itu dianggap sebagai
antidepresan efektif dan berperan dalam metabolisme tyramine.24 Metabolit
obat yang terlibat dalam kegiatan ini. Reversibel inhibitor MAO-A (RIMAs)
dilaporkan sebagai antidperessan tanpa menyebabkan hipertensi. Reversible
inhibitor dari MAO-B juga telah dipelajari. Saat ini, inhibisi MAO-B selektif
telah gagal berkorelasi positif dengan aktivitas antidepresan, selegiline,
bagaimanapun, memiliki nilai dalam mengobati penyakit Parkinson.
Kegunaan pengobatan dari MAOI antidepresan adalah pada penghambatan
metabolisme dari NE dan 5-HT secara nonselektif. agen yang selektif untuk MAO
yang menurunkan kadar 5-HT telah diteliti lama. Struktur dari phenelzine dan
tranylcypromin di tabel 15-4.
Phenelzine sulfate, USP. Phenelzine sulfat, (2-feniletil) hidrazin
sulfat (Nardil) adalah agen anti depresan yang efektif. Mekanisme berbasis
inaktifasi, obat ini menginaktifasi secara irreversible enzim atau kofaktor,
sepertinya setelah oksidasi pada diazin, yang kemudian dapat menghancurkannya
menjadi molekul nitrogen, atom hydrogen, dan radikal bebas fenethil. Senyawa
yang terakhir kemudian menjadi spesies aktif dalam penghambatan irreversibel.
Tranylcypromine Sulfate, USP. Tranilsipromin sulfat, (+)-trans-2-fenilsiklopropilamine
sulfat (Parnate), disintesis untuk menjadi analog amfetamin (digambarkan
α-metil amfetamin berkondensasi ke atom β-karbon). Senyawa tersebut memiliki
beberapa sifat mirip seperti amfetamin, yang mana bisa menjadi kemungkinan
mengapa memiliki efek stimulasi CNS lebih intermediate daripada agen yang bekerja sebagai penghambat
MAO sendirian. Untuk penghambatan MAO, terdapat dua komponen aksi dari agen
ini.
Tabel 15-4 Penghambat Monoamin oksidase
|
Nama Generik
|
Struktur
|
|
Phenelzine sulfat, USP
Nardil
|
 |
|
Tranylcypromin sulfat, USP
Parnate
|
 |
Salah
satunya diperkirakan untuk meningkatkan karena Tranylcy-promine memiliki ciri
struktural (basa nitrogen dan karakter quasi π dari α dan β-siklopropan karbon
atom) yang menentukan tingkat transisi dalam sebuah jalur metabolisme
β-arylamin. Karena atom α dan β-hidrogen dilepaskan dari substrat normal milik
enzim, karakter quasi-π membangun seluruh sistem α, β-karbon. Duplikasi dari
tingkat transisi menghasilkan penyisipan pada enzim yang sangat kuat namun
reversibel.
Tranylcy promine adalah sebuah mekanisme yang berdasarkan penidakaktifan.
Tranylcy promine dimetabolisme oleh MAO, dengan sebuah electron dari pasangan
nitrogen supaya tidak menjadi flavin. Hal ini pada gilirannya akan memproduksi
pemecahan (fisi) homolitik dari ikatan karbon-karbon siklopropan: dengan sebuah
electron dari pasangan fisi dengan elektron nitrogen yang masih tersisa satu
untuk menghasilkan sebuah imin (terprotonasi) dan dengan yang lainnya tertinggal pada karbon metilen.
Oleh karena itu, sebuah radikal bebas terbentuk yang bereaksi untuk membentuk
ikatan kovalen dengan enzim atau dengan mereduksi flavin untuk menginaktivasi
enzim.
Penghambat Ambilan
Kembali Monoamin
Awalnya,
penghambat ambilan kembali monoamin berada dalam grup yang sama dengan
antidepresan trisiklik, tetapi sekarang golongan ini terpisah secara kimia.
Hampir seluruh agennya adalah memblok ambilan kembali NE atau 5-HT atau keduanya dari neuron.
Penghambat
ambilan kembali oleh agen – agen ini bekerja dengan cara berkompetisi dengan
monoamin untuk menempati tempat ikatan substrat (inhibitor kompetitif).
Mungkin, posisi yang sama pada protein dilibatkan oleh inhibitor dan monoamin,
namun pernyataan ini belum dapat dibuktikan. Mekanisme pengambilan kembali oleh
pembawa monoamin telah dijelaskan sebelumnya.
Efek
yang diinginkan dari obat ini adalah untuk meningkatkan nilai dari monoamin di
sinaps. Peningkatan nilai sinaps yang tinggi oleh 5-HT, NE, atau keduanya
muncul sebagai dasar untuk efek antidepresan dari agen ini. Dibutuhkan waktu
sekitar dua minggu atau lebih sebelum aksi antidepresan berkembang. Telah
diketahui bahwa (dalam kasus ini 5-HT) reseptor 5HT1A dan (dalam kasus ini NE)
reseptor α2 mengalami desensitisasi dan memelihara pelepasan transmiter. Tentu
saja aktivasi dari reseptor postsinaps dan peningkatan transmisi adalah hasil
akhir dari peningkatan nilai sinaps oleh transmiter.
AntidepresanTrisiklik
Hubungan
struktur dan aktivitas dari TCA (Tricyclic
Antidepressant/ Antidepresan Trisiklik) telah dibahas secara mendetail.
Secara singkat, terdapat gugus yang besar (bulky) yang mengelilingi dua
cincin aromatis, lebih baik jika terdapat cincin tengah ketiga, dan terkadang
rantai dua atau tiga atom pada gugus amino alifatik yang merupakan substitusi
monometil atau dimetil. Fitur-fitur tersebut dapat divisualisasikan dengan
menggunakan struktur imipramin dan desipramin sebagai contoh. Struktur-struktur
ini secara keseluruhan merupakan konformasi trans dari β-arilamin. Untuk
menghubungkan fitur-fitur tersebut dengan mekanisme aksi, blokade reuptake
(pengambilan kembali), visualisasikan bahwa struktur dasar sana dengan pada
senyawa-senyawa β-arilamin, ditambah dengan gugus aril bulky yang
meningkatkan afinitas terhadap kompartemen pengikat substrat (substrate-binding
compartment) dari transporter. Keseluruhan konsep dari sistem yang mirip β-arilamin dengan tambahan struktur yang bulk,
biasanya merupakan gugus aril, sepertinya dapat teraplikasikan pada banyak
senyawa-senyawa yang lebih baru―penghambat selektif ambilan kembali serotonin (selective
serotonin reuptake inhibitors/SSRI), penghambat selektif ambilan kembali
norepinefrin (selective norepinephrine reuptake inhibitors/SNERI) ―yang
tidak memiliki gugus trisiklik.
TCA
secara struktur berhubungan satu sama lain dan oleh karena itu, memiliki
keterkaitan sifat biologis yang dapat disimpulkan sebagai karaktersitik dari
grup tersebut. Senyawa-senyawa dimetilamino cenderung sedatif, sedangkan
monometil cenderung relatif simultan. Senyawa dimetil cenderung mengalami rasio reuptake block 5-HT
yang lebih tinggi pada rasio blok pengambilan kembali NE secara selektif. Senyawa ini mempunyai sifat antikolinergik, dan biasanya
efeknya lebih tinggi pada senyawa dimetilamino. Ketika pemeriksaan dimulai pada
senyawa dimetil, akumulasi yang signifikan dari senyawa monometil berkembang
menjadi proses N-demetilasi.
TCA
sangat lipofilik dan oleh karena itu sangat banyak membentuk ikatan jaringan yang
sangat kuat diluar SSP. Karena memiliki efek antikolinergik dan noradrenergik,
baik efek samping pusat dan tepi pada saraf pusat dan peripheral yang sering
tidak diinginkan dan kadang-kadang berbahaya. Pada keadaan overdosis, kombinasi
dari efek-efeknya, sebagaimana efek depresan jantung dari senyawa-senyawa mirip
kuinidin, dapat menjadi mematikan. Overdosis itu rumit karena agen-agennya terikat kuat dengan protein yang tidak efektif jika
didialisis.
PRODUK
Imipramin Hidroklorida, USP
Imipramin HCl
5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin monohidroklorida
(Tofranil) merupakan golongan TCA (antidepresan trisiklik) yang utama.
Senyawa ini memiliki hubungan dengan antipsikotik fenotiazin (mengganti
jembatan 10-11 dengan sulfur dan senyawa tersebut adalah agen antipsikotik
promazin). Aktivitas penghambatan D2 post sinaps senyawa ini lebih lemah jika
dibandingkan dengan promazin dan sebagian besar berpengaruh terhadap amina
(5-HT, NE, dan DA) melalui transporter (pembawanya). Oleh karena memiliki kemiripan dengan dimetilamin,
antikolinergik dan sedatif (pengeblok H1 sentral) efek terapinya cenderung
ditandai. Komponen di dalamnya memiliki kecenderungan ke arah rasio
penghambatan uptake 5-HT dan ambilan blok NE yang lebih besar dan kemungkinan
dapat disebut sebagai inhibitor
transport serotonin (Serotonin transport inhibitor/SERTI).
Proses inaktivasi metabolisme terutama melalui hidroksilasi oksidatif pada dua
tempat, diikuti dengan konjugasi dengan konjugat asam glukoronat. Ekskresi
utama melalui urine (sekitar 75%), namun ekskresi melalui empedu (mencapai 25%)
dapat pula terjadi, kemungkinan karena besarnya gugus non polar. Hidroksilasi
oksidatif tidak secepat atau sesempurna seperti pada cincin nukleofilik lainnya
dari antipsikotik-fenotiazin, sehingga sebagai akibatnya terjadi N-demetilasi
cukup besar dengan penambahan norimipramin (atau desimipramin).
Metabolit
yang terdemetilasi memiliki sifat antikolenergik yang lebih sedikit, sifat
sedatif yang lebih sedikit, dan sifat stimulasi yang lebih besar,
dan merupakan suatu SNERI (Selektif Norepinefrin Reuptake Take Inhibitor).
Akibatnya, pasien yang diobati dengan imipramin memiliki dua gabungan efek terhadap aktivitas.
Secara keseluruhan, efeknya bersifat non
selektif 5-HT dan ambilan kembali
NE (reuptake NE). Aktivitas dari des- atau
norimipramin diterminasi oleh 2-hidoksilasi, diikuti oleh konjugasi dan
ekskresi. N-demetilasi yang kedua dapat terjadi bergantian dimana dikuti dengan
2-hidroksilasi, konjugasi dan ekskresi.
. HCl
Imipramin
: R=CH3
Desipramin
: R=H
Desipramine
Hidroklorida, USP.
Struktur dan sifat yang menonjol dari desipramin
hidroklorida, 10,11-dihidro-N-metil-5H-dibenzen[b,flazepine-5-propanamine monohidroklorida. 5 - (3-metilaminopropil)-10,11-dihidro-5H-dibenz[b, flazepine hidroklorida (Norpamin,
Pertofrane), akan dibahas di bawah judul, Imipiramine, yang ada di atas. Di
antara trisiklik, desipramine akan dipertimbangkan ketika efek antikolinergik
sedikit atau tingkat sedasi rendah adalah penting. Ini adalah sebuah SNERI
Desipramin
Clomipramine
Hidroklorida.
Clomipramine (Anafranil) lebih poten sampai 50 kali dibanding
imipiramine di beberapa bioassay. Ini
tidak berarti keunggulan klinis, tetapi bisa jadi informatif tentang trisiklik
dan, mungkin, penghambat reuptake lainnya. Kloro yang menggantikan substituen H
dapat meningkatkan potensi dengan meningkatkan distribusi ke SSP, tetapi tidak
mungkin bahwa kelihatannya ini akan memberikan potensi yang besar. Mungkin ada
dugaan bahwa ikatan H antara gugus amino terprotonasi (seperti dalam vivo) dan
elektron tidak dibagi pada substituen kloro mungkin menstabilkan bentuk turunan
β-arilamine dan memberi lebih banyak kompetisi yang efisien untuk transporter.
Obat ini merupakan antidepresan. Obat ini digunakan dalam gangguan
obsesif-kompulsif, gangguan kecemasan yang mungkin memiliki unsur depresi.
AmitriptilinHidroklorida, USP
Amitripilin,
3-(10,11)-dihidro5H-dibenzo (a,d) siklohepten -5-ylidin) –N,
N-dimetil-1-propanamin hidroklorida, 5 (3-dimetil-aminopropiliden)-10,
11-dihidro-5H-dibenzo (a,d) siklohepten hidroklorida (Elavil), adalah satu zat
aktif yang paling besar efek antikolinergik dan sedatifnya pada TCAS. Karena zat aktif ini kekurangan
cincin elektron – memperkaya atom nitrogen imipiramin, inaktivasi metabolit
terutama tidak berproses pada analog di posisi 2 tapi di posisi 10 benzil
(contoh: toluene seperti metabolisme prodominates). Oleh karena ikatan rangkap
pada 5-eksosiklik, isomer-isomer E dan Z hidroksi diproduksi oleh metabolisme
oksidasi. Konjugasi menghasilkan metabolit yang dapat diekskresikan. Seperti
khas senyawa dimetil, N-demetilasi terjadi dan nortriptilin dihasilkan, yang
mempunyai efek antikolinergik dan efek sedatif yang sedikit dan efek stimulant
yang lebih baik dari amitriptilin. Nortriptilin adalah SNERI; gabungan aksi
obat dan metabolit yang tidak selektif.
NortriptilinHidroklorida, USP
Sifat biologi dan kimia dari nortriptilin,
3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)N-metil-1-propanamin hidroklorida,
5-(3-metil-aminopropiliden)-10,11-hidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptena
hidroklorida (Aventyl, Pamelor), diberikan di atas pada pembahasan tentang
amitriptilin. Inaktivasi metabolik dan eliminasi seperti pada amitriptilin.
Nortriptilin adalah inhibitor transporter NE (NET) yang selektif.
Protriptilin Hidroklorida, USP
Protriptilin
hidroklorida, N-metil-5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-propilamin
hidroklorida, 5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[a,d]siklohepten hidroklorida (Vivactil), seperti senyawa lainnya
yang telah dibahas, merupakan antidepresan yang efektif. Dasar penamaan
kimiawinya dapat dirujuk dari penamaan dan struktur imipiramin. Protriptilin
merupakan isomer struktur dari nortriptilin. Inaktivasi senyawa ini dapat
diperkirakan melibatkan lokalisasi relatif dari ikatan rangkapnya. Dikarenakan
senyawa ini adalah senyawa monometil maka potensi sedatifnya rendah.
Trimipramin
Maleat
Untuk detail dari tata nama kimia, lihat pada deskripsi imipramin. Penggantian
hidrogen dengan satu substituen α-metil menghasilkan karbon kiral, dan trimipramin
(Surmontil) digunakan sebagai campuran rasemik. Sifat-sifat biologis dilaporkan menyerupai imipramin.
Doxepin
hidroklorida, N,N-dimetil-3-(dibenz[b,e]oxepin-11(6H)-ylidin)propilamin
(Sinequan, Adapin), merupakan oxa congener dari amitriptyline bila dilihat dari
strukturnya.
Gugus oksigen yang terdapat
mempengaruhi afinitas ikatan metabolisme oksidatif baik pada postsinaps maupun
pada presinaps. Isomer (Z) lebih aktif, walaupun begitu obat ini dipasarkan
dalam bentuk isomer campuran. Obat ini seluruhnya adalah pengeblok ambilan
kembali (reuptake blocker) NE dan 5-HT dengan khasiat antikolinergik dan
sedative yang signifikan. Hal tersebut dapat mengantisipasi nor- atau des-
metabolit yang akan berkontribusi pada keseluruhan bentuk aktivitasnya.
Maprotiline hydrochloride, USP
Maprotiline hydrochloride,
N-metil-9,10-etanoanthracen-9(10H)-propanamin hidroklorida (Ludiomil),
terkadang dideskripsikan sebagai antidepresan tertrasiklik dibandingkan
trisiklik. Deskripsi tersebut akurat secara kimia, terkecuali gugusnya,
meskipun demikian secara keseluruhan sesuai dengan TCA pharmacophore. Merupakan
dibenzobisiklooctadiena dan dapat dilihat sebagai TCA dengan jembatan etilen
pada cincin pusatnya. Senyawa ini bukanlah antikolinergik kuat dan memiliki
khasiat sebagai stimulant. Maprotiline hydrochloride memiliki efek pada system
kardiovaskuler. Merupakan SNER.
Amoxapine
Pertimbangan struktur amoxapine,
2-kloro-11-(1-piperazinil)dibenz-[b,f] [1,4]oxazapin (Asendin) menguatkan fakta
bahwa banyak antidepresan yang sangat mirip yang terkait antipsikotik. Tentu
saja, beberapa, termasuk amoxapine memiliki efek yang signifikan pada reseptor
D2. Penggantian N-metil- berhubungan dengan amoxapine adalah antipsikotik
loxapine (loxitane). Metabolit 8-hidroksi dari amoxapine dilaporkan aktif
sebagai antidepresan dan sebagai pengeblok reseptor D2
Penghambat ambilan kembali serotonin selektif
Dilihat
dari rumus bangun, obat golongan ini berbeda dari golongan trisiklik. Golongan
trisiklik turut mengambil bagian pada cincin pusat. Dampaknya dapat dilihat
dengan adanya grup seperti β-arilamin, seperti pada golongan trisiklik, dan
komponen dapat berkompetisi memperebutkan lokasi pengikatan substrat dari
Serotonin Transporter Protein (protein pengangkut serotonin). Seperti pada
golongan trisiklik, kelompok aril tambahan dapat meningkatkan afinitas dan
memberikan kompetisi yang menguntungkan dengan substrat, yaitu serotonin
Kenyataannya,
beberapa dimetilamino trisiklik termasuk
golongan ini. Karena mereka secara ekstensif di-N-demetilasi in vivo dan
norcompunds, yang biasanya SNERI (selective norepinephrine reuptake inhibitors)
Bagaimanapun juga, efeknya secara umum tidak selektif. Memecah rantai trisiklik
itu akan memutus sebuah grup farmakoporik antikolinergik, dan membentuk senyawa
dengan efek antikolinergik yang sangat minim. Secara umum, hal ini mengurangi
efek pada system saraf pusat, dan meningkatkan keamanan kardiovaskular. Selain
itu, efek samping berhubungan dengan predominasi serotonin.
Fluoksetin
Fluoksetin
(Prozac) terprotonasi secara in vivo. Gugus amino yang terprotonasi dapat
membentuk ikatan hidrogen dengan elektron dari oksigen pada eter, yang dapat
menghasilkan gugusan seperti β-arilamino. Isomer S-nya jauh lebih selektif
untuk SERT daripada NET. Metabolit utama adalah komponen N-demetil, yang
memiliki potensi sama seperti senyawa mula-mula dan lebih selektif (SERT versus
NET). Terapi untuk dua minggu atau lebih diperlukan untuk efek antidepresan.
Desensitisasi autoreseptor somatodendritik 5HT-1A dengan paparan kronik sampai
level tinggi 5-HT adalah penjelasan yang dapat diterima untuk efek tertunda
senyawa ini dan inhibitor reuptake serotonin lainnya. Untuk mengilustrasikan
perbedaan antara selektivitas SERT dan NET, jika substituen para dipindah ke
orto (secara tipikal, kurang hidrofobik), diperoleh bentuk NET. Bentuk ini dan
SERT lainnya memiliki aktivitas anxiolitik. Salah satu mekanisme yang mungkin
adalah agonis reseptor 5HT-1A, melemahkan sinaps 5-HT. Mungkin saja, level
sinaps dari 5-HT mungkin tinggi pada tahap gugup (anxious).
Paroksetin
Di
dalam struktur paroksetin (paksil), kelompok amino, protonasi in vivo dapat
terjadi antara ikatan H dengan elektron
–CH2-O- yang tidak terbagi. Menghasilkan sebuah struktur seperti β-arilamin dengan kelompok aril
tambahan. Senyawa ini merupakan pengangkut serotonin yang sangat selektif.
Seperti yang diperkirakan, ini merupakan antidepresan dan antiansietas yang
efektif
Sertralin
Pemeriksaan
terhadap sertralin menunjukkan farmakofornya (farmakofor, yaitu gugus-gugus dari senyawa obat yang
berinteraksi dengan target obat) adalah untuk menghambat pengangkutan dari
serotonin. Subtituen Cl juga memprediksikan tropisme untuk sistem 5-HT
(5-Hidroksi Triptamin). Stereokimia yang digambarkan penting untuk
aktivitasnya.
Fluvoxamine
Isomer E
dari fluvoxamine (Luvox) dapat melipat
setelah protonasi kepada grup mirip β-arilamin. Di sini "ekstra"
kelompok hidrofobik adalah alifatik.
Citalopram
Citalopram
(Celexa) adalah campuran rasemat dan sangat selektif terhadap SERT. Senyawa
N-monodemethylated sedikit kurang kuat tetapi memiliki selektifitas yang sama.
Substituen aril penting untuk aktivitas. Fungsi eter adalah penting dan mungkin
berinteraksi dengan kelompok amino terprotonasi untuk memberikan bentuk yang
cocok untuk ikatan SERT.
Selektif norepinefrin
reuptake inhibitor
Pembahasan
fluoxetine membuka subjek SNERIs. Artinya,
perpindahan substituen para dari fluoxine ke posisi
orto menghasilkan sebuah SNERI.
Nisoxetine
Nisoxetine
adalah SNERI dan
antidepresan. Sebagian besar aktivitas berada di
isomer β.
Reboxetine
Reboxetine.
Sebagian besar kegiatan reboxetine berada di S, S isomer (senyawa dipasarkan
adalah RR dan SS). Hal ini diklaim lebih unggul fluoxetine dalam depresi berat.
Hal ini dipasarkan di Eropa. Setidaknya tiga senyawa trisiklik, desipramine,
nortriptyline, dan Maprotiline tetracyclic adalah SNERIs. Mereka, tentu saja,
memiliki efek samping karakteristik khas TCA tetapi lebih rendah efek
antikolinergik dan H1-antihistamin (obat penenang) dibanding senyawa dimetil.
SNERI secara klinis efektif sebagai antidepresan.
Ini
diharapkan bahwa dalam kasus SNERIs, reseptor
presynaptic α2 akan
peka, setelah transmisi NE akan melalui satu atau lebih reseptor
postsynaptic; α1, β1, dan reseptor
β2 yang memungkinan.
Inhibitor nonselektif 5HT (nontrisiklik) dan Ambilan
RE (Newer (Nontricyclic) Nonselective 5-HT and RE Reuptake Inhibitors)
Saat
ini salah satu komponen golongan ini digunakan di USA.
Venlafaxine.
Struktur
dan aktivitas venlafaxine (Effexor)
sesuai dengan SAR pada grupnya. Seperti yang diharapkan, obat ini merupakan
antidepresan yang efektif.
Inhibitor selektif ambilan serotonigenik dan
Antagonis 5-HT2A (Selective Serotoninergic Reuptake Inhibitors and
5-HT2A Antagonists)
Antagonis
SSRI dan 5HT2A ditunjukkan oleh trazodone (Desyrel) dan nefazodone
(serzone).
Struktur
kedua komponen ini diperoleh dari antipsikotik fluorobutyrophenone yang
memiliki struktur mirip β-arylamine yang memungkinkan terjadinya ikatan dengan
SERT dan menghambat ambilan 5HT. Penambahan substituen hidrofobik dapat
terlihat dengan penambahan Nitrogen pada struktur mirip β-arylamine. Apalagi
mereka merupakan antagonis 5HT2A.Kemampuannya dalam menghambat
efektivitas antipsikosis dibahas dalam materi antipsikotik. Antagonis 5HT2A
memperlihatkan aktivitas antidepresan dan anxiolitik. Mekanisme kerjanya,
paling tidak dengan meningkatkan aktivitas 5HT1A. Selain itu, efek
lain ditunjukkan melalui aktivitas agonis 5HT2C (mungkin secara umum
untuk 5HT antidepresan). Beberapa efek samping SSRI bergantung pada reseptor
5HT2A, sehingga 5HT2A bloker dapat mereduksi mereka.
Kedua komponen ini memberikan aksi yang sama dengan N-dealkil yang merupakan
inhibitor reuptake serotonin.
1β-Arylamino
Hallucinogens
Bahan
1β-arylamino hallucinogens adalah perubahan dari persepsi rangsangan.
Sebenarnya terdistorsi, dan pengguna
dapat mengalami depersonalisasi. Secara harfiah, efeknya adalah suatu psikosis.
Selain itu, obat ini dapat menimbulkan kecemasan, ketakutan, panik, halusinasi
jujur, dan gejala-gejala tambahan yang dapat ditemukan dalam suatu psikosis.
Dengan demikian, mereka digolongkan sebagai halusinogen dan psikotomimetics.
Kelompok ini bisa di subkelompokkan menjadi kelompok yang memiliki suatu bagian indolethylamine, kelompok yang memiliki sebuah bagian phenylethylamine, dan kelompok dengan keduanya. Pada kelompok pertama, ada kemiripan struktural dengan 5-HT neuotransmitter pusat, dan kedua, ada kemiripan struktural dengan DA dan NE. Kemiripan ini sugestif, dan mungkin ada beberapa selektivitas efek pada sistem transmiter masing-masing. Dengan struktur kompleksitas yang ditemukan pada banyak agen, bagaimanapun, suatu struktur tertentu mungkin dapat mempengaruhi bukan hanya struktur terdekat dengan sistem neurotransmitter tetapi sistem lain juga. Dengan demikian, sistem phenethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya sistem NE dan DA tetapi juga sistem 5-HT, dan sistem indolethylamine dapat mempengaruhi tidak hanya 5-HT tetapi juga sistem NE dan DA.
INDOLETHYLAMINES
Dimethyltryptamine. Dimethyltryptamine adalah halusinogen sangat lemah, aktif hanya dengan pemberian inhalasi atau suntikan, dengan durasi aksi yang singkat. Obat ini memiliki efek samping simpatomimetik (NE).
Psilocybin dan Psilocin.
Psilocybin adalah ester asam fosfat dari psilocin dan
dirubah menjadi psilocin yang merupakan spesies in vivo yang aktif. Ini
terdapat pada jamur, Psilocybe Mexicana. Kedua – duanya aktif dalam pemakaian
oral., dengan durasi yang pendek.
Substitusi
sintetik α – methyl akan memperpanjang waktu durasi dan
meningkatkan potensi pada pemakaian oral. Psilocin dimetabolisme oleh MAOs.
2-FENILETILAMIN
Mescaline
Mescaline (3,4,5-trimetoksifenetilamin). Mescaline adalah
halusinogen yang mempunyai banyak efek kompleks pada SSP. Tempat aksinya pada
peyote cactus. Dosis oral yang dibutuhkan untuk efek halusinogennya sangat
besar, sekitar 500 mg dalam bentuk garam sulfat. Rendahnya potensi dengan cara pemberian oral kemungkina
disebabkan karena metabolisme oleh MAO. α-metilasi
meningkatkan aktivitas pada SSP. Senyawa sintetis yang tersubstitusi α
lebih potensial. Obat-obat seperti DOM, MDA, dan DMDA (ekstasi) sangat poten,
yang meningkatkan kecenderungan penyalahgunaan obat.
Adanya gugus metoksil atau dioksimetilen sebagai
substituen pada 2-fenetilamin menyebabkannya memiliki kemiripan sifat dengan
senyawa psikotomimetik pada umumnya dan secara kuat menyebabkan pelepasan DA.
AGEN
YANG MEMILIKI BAGIAN INDOLETHYLAMIN DAN PHENYILETHYLAMIN SEKALIGUS :
(+)-Lysergic Acid Diethylamide
Kedua
gugus indolethylamine dan gugus phenylethilamine dapat terlihat pada struktur
yang tidak biasa dari halusinogen potensial Lysergic Acid Diethylamide (LSD).
Stereokimia senyawa ini sangatlah penting. Bentuk chiral harus tetap ada untuk
mempertahankan aktivitasnya, demikian pula dengan letak ikatan rangkap yang
juga dibutuhkan.
Secara
eksperimental, LSD secara nyata mempengaruhi saraf serotoninergik dan
dopaminergik sekaligus. Akan tetapi, dasar/mekanisme aksi LSD terhadap susunan
saraf pusat (SSP) tidak diketahui secara pasti. Akhir-akhir ini, aksi LSD
diperkirakan lebih kepada reaksi tipikal dari psikotik schizophrenia daripada
model aksi amfetamin. Untuk informasi lebih lanjut akan dibahas pada diskusi
mengenai Atipikal Antipsikotik pada Bab 14.
|
Agen Disosiasi
Pensiklidin.
‘Phencyclidine’ (PCP) telah dikenalkan
sebagai penenang/anestesi disosiasi pada hewan. Ketamin yang memiliki kemiripan
struktur kimia dengan PCP tetap dipakai
dan bisa juga digunakan untuk manusia. Pada manusia, PCP menghasilkan rasa
intoksikasi, efek halusinasi tidak seperti yang diproduksi oleh halusinogen
antikolinergik dan seringkali terjadi amnesia.
Obat
ini berefek pada banyak sistem, termasuk sebagian dari NE, DA dan 5-HT. Hal ini
telah dijelaskan bahwa PCP (dan obat psikotomimetik lain) menghasilkan sebuah
pola aktivasi unik dari pusat area saraf dopaminergik. Hal ini akan menghalangi
reseptor N-metil-D-aspartat glutaminergik. Aksi ini adalah dasar untuk
kebanyakan efek dari SSP. PCP sendiri menjadi agen aktifnya. Penyakit kejiwaan
yang dihasilkan obat ini juga disebutkan sebagai model yang lebih baik dari
penyakit kejiwaan dari amfetamin pada keadaan skizofrenia
Pensiklidin
Hidroklorida
Euphorian-Stimulan
Kokain sebagai penstimulan euphoria
psikotomimetik, dan obat-obatan yang disalahgunakan dapat didiskusikan dengan
amfetamin dan metamfetamin, yang keduanya berbagi dalam banyak bagian biologis.
Pada dosis rendah, menghasilkan perasaan tenang, menurunkan kelelahan, dan
meningkatkan kewaspadaan. Kokain cenderung menghasilkan perilaku yang mendorong
untuk mencari obat, dan psikosis beracun penuh coklat mungkin muncul. Banyak
dari efek ini tampaknya terkait dengan pengaruh peningkatan ketersediaan DA
untuk interaksi dengan reseptor postsinaptik (D2 dan D3 reseptor yang
bersangkutan). Kokain adalah pemblokir reuptake DA yang kuat, bertindak dengan
penghambatan kompetitif dari DAT. Sebuah bagian phenethylamine dengan tambahan
gugus sterik meruah mungkin cukup untuk tindakan ini. Interaksi antara atom
hidrogen pada nitrogen terprotonasi pada kokain dan oksigen dari kelompok
benzoil ester, atau sebagai alternatif, interaksi antara pasangan elektron
bebas nitrogen dan karbonil dari kelompok benzoil ester, dapat perkiraan
merupakan bagian ini.
Penelitian
yang cukup pada obat
yang mempengaruhi DAT telah diterbitkan dalam
beberapa tahun terakhir. Sebuah tinjauan
agen pharmacotherapeutic untuk penyalahgunaan kokain
juga tersedia.
Depresan-Intoksikan
∆1-tetrahidrokanabinol
atau ∆9-THC. Ada 2 cara penomoran THC: penomoran didsarkan pada
cincin terpenoid <atas> yang kemudian di namai ∆1-THC dan cara
yang berdasarkan sistem dibenzopiran(dr bawah) yang kemudian dinamai ∆9-THC.
Pada pembahasan kali ini tata nama yang digunakan berdasarkan cincin terpenoid.
THC
merupakan depresan dgn sensasi yang nyata yang muncul akibat adanya penekanan
kuat pada sistem pusat. Menurut beberapa pendapat, pada dosis rendah saja, THC
dapat memberikan efek tetapi menurut pendapat lain, ada yang kurang menyetujui
pernyataan tersebut, kemudian mereka mengecek lebih detail menggunakan data
farmakologi THC. Efek samping THC pada dosis yang lebih tinggi adalah timbulnya
psikomimetik seperti dyshoria, berhalusinasi dan paranoida. Aktivitas THC
ditentukan berdasarkan struktur kimianya dimana struktur tersebut mencirikan
THC dalam senyawa turunan kanabis. Terutama, -OH fenolit yang sangat menentukan
aktivitas THC. Struktur dan aktivitas kanabinoid merupakan dasar aksi THC di
reseptornya. Dua reseptor THC berada di sistem saraf pusat, yaitu CB1.
CB2 pada jaringan sistem imun.
Ligan alam
pertama yang ditemukan direseptor adalah turunan amida asam arakidonat,
anandamida. Kanabinoid alam lainnya adalah asam arakhidonat 2-ester gliserol
dan eter gliserol 2-arakhidonil. Sistem kanabinoid endogen berfungsi sebagai
sistem pengirim pesan retrograde pada
kedua sinaps stimulator dan sinaps depresan. Pemancar sinaptik dapat menyebabkan sintesis postsynaptic dari endokanabinoid yang
kemudian ditransportasikan ke reseptor CB1 yang terletak di presynaptically dimana mereka
menyempurnakan kedua neuron rangsang dan penghambat. Karena reseptor CB1 terdapat di semua bagian otak dan
mempengaruhi sistem rangsang dan penghambat, sehingga prospek pengembangan obat
selektif kanabinoid yang bekerja pada reseptor dianggap tidak baik. Perancangan
obat yang mempengaruhi transporter
dianggap sebagai rute penelitian yang paling menjanjikan.
Endokanabinoid,
sebagaimana diatur oleh leptin, juga terlibat dalam mempertahankan asupan
makanan dan dalam perilaku lainnya.
Sangat bermanfaat :)
BalasHapusTanks Infonya
BalasHapushttp://www.obatpengikatwanita.com/