Wadah plastik steril

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

            Wadah untuk sediaan steril sebisa mungkin dibuat dari bahan yang cukup transparan untuk memudahkan pemeriksaan visual. Sediaan steril biasanya dimasukkan ke dalam wadah gelas atau dalam wadah lain, misalnya wadah plastik.

            Gelas merupakan bahan yang lebih sering digunakan sebagai wadah untuk sediaan farmasi karena sifatnya yang inert. Bahan gelas juga memberikan perlindungan lebih terhadap uap dan gas dan tahan terhadap suhu tinggi. Akan tetapi, bahan gelas memiliki beberapa kelemahan, antara lain berat dan mudah pecah. Oleh karena beberapa kelemahan tersebut, bahan plastik telah banyak digunakan sebagai wadah untuk sediaan farmasi. Saat ini, bahan plastik juga telah digunakan untuk berbagai wadah sediaan farmasi seperti botol, vial, dan ampul yang beberapa tahun lalu hanya menggunakan bahan gelas. Walaupun wadah plastik dapat mengatasi kelemahan dari wadah gelas, bahan plastik tetap memiliki berbagai kelemahan lain yang harus dimengerti dan diperhatikan.  

I.2 Tujuan

            Makalah ini dibuat untuk memberikan informasi tentang wadah plastik yang dapat digunakan untuk sediaan parenteral.

I.3 Metode Penulisan

Makalah  ini disusun dengan cara melakukan studi literatur  dari beberapa buku dan situs internet yang berhubungan dengan isi makalah ini.

I.4 Sistematika Penulisan Makalah

            BAB I: PENDAHULUAN

                        I.1        Latar Belakang

                        I.2        Tujuan Penulisan

                        I.3        Metode Penulisan

                        I.4.       Sistematika Penulisan

            BAB II: ISI

                        II.1      Bahan tambahan dalam wadah plastik

II.2      Plastik yang digunakan untuk wadah sediaan parenteral volume besar (LVP)

II.3      Evaluasi dan Uji Plastik untuk LVP

II.4      Quality Control

            BAB III : KESIMPULAN

BAB II

ISI

Bahan plastik telah banyak digunakan sebagai wadah untuk berbagai produk. Saat ini, plastik juga telah dikembangkan untuk pengemasan produk-produk parenteral termasuk cairan infus dan injeksi volume kecil. Plastik yang digunakan sebagai wadah untuk berbagai produk, baik sediaan farmasi maupun produk lainnya, harus memiliki kriteria berikut:

1.      Komponen produk yang bersentuhan langsung dengan bahan plastik tidak diadsorpsi secara signifikan pada permukaan plastik tersebut dan tidak bermigrasi ke atau melalui plastik

2.      Bahan plastik tidak melepaskan senyawa-senyawa dalam jumlah yang dapat mempengaruhi stabilitas produk atau dapat menimbulkan risiko toksisitas

Terdapat dua jenis plastik yang digunakan dalam pengemasan sediaan parenteral, yaitu :

1.      Termoset, yaitu jenis plastik yang stabil pada pemanasan dan tidak dapat dilelehkan sehingga tidak dapat dibentuk ulang. Plastik termoset digunakan untuk membuat penutup wadah gelas atau logam.

2.      Termoplastik, yaitu jenis plastik yang menjadi lunak jika dipanaskan dan akan mengeras jika didinginkan. Dengan kata lain, termoplastik adalah jenis plastik yang dapat dibentuk ulang dengan proses pemanasan. Polimer termoplastik digunakan dalam pembuatan berbagai jenis wadah sediaan farmasi.

Tabel 1: Contoh plastik yang digunakan untuk wadah sediaan parenteral

Sterile plastic device	Plastic material
Container for blood products	Polyvinyl chloride
Disposable syringe	Polycarbonate, polyethylene, polypropylene
Irrigating solution container	Polyethylene, polyolefins, polypropylene
IV infusion fluid container	Polyvinyl chloride, polyester, polyolefins
Administration set	Acrylonitrile butadiene styrene Nylone (spike) Polyvinyl chloride (tube) Polymethylmetachrylate (needle adapter) Polypropylene (clamp)
Catheter	Teflon, polypropylene

Beberapa keuntungan penggunaan plastik untuk kemasan adalah sebagai berikut :

1.      Fleksibel dan tidak mudah rusak/pecah

2.      Lebih ringan

3.      Dapat disegel dengan pemanasan

4.      Mudah dicetak menjadi berbagai bentuk

5.      Murah

Di samping keuntungan-keuntungan di atas, penggunaan plastik untuk kemasan juga memiliki berbagai kerugian, antara lain sebagai berikut :

1.      Kurang inert dibandingkan gelas tipe I

2.      Beberapa plastik mengalami keretakan dan distorsi jika kontak dengan beberapa senyawa kimia

3.      Beberapa plastik sangat sensitif terhadap panas

4.      Kurang impermeabel terhadap gas dan uap seperti gelas

5.      Dapat memiliki muatan listrik yang akan menarik partikel

6.      Zat tambahan pada plastik mudah dilepaskan ke produk yang dikemas

7.      Senyawa-senyawa seperti zat aktif dan pengawet dari produk yang dikemas dapat tertarik

Wadah plastik untuk sediaan farmasi dibuat dari satu atau lebih polimer dengan berbagai bahan tambahan. Dengan penambahan bahan tambahan, karakteristik penampilan dari polimer dapat diperbaiki. Bahan tambahan tersebut dapat berupa cairan, padatan atau serbuk halus. Bahan tambahan yang digunakan tergantung dari jenis polimer dan metode produksi yang digunakan. Bahan tambahan yang umumnya digunakan dalam wadah plastik adalah antioksidan, stabilizer, lubricant, plastikizer, pengisi, dan pewarna.

II.1 Bahan tambahan

a.      Antioksidan

Polimer sering kali terurai dengan adanya panas, cahaya, ozon dan tekanan mekanik yang menimbulkan udara yang terperangkap selama proses pembuatan dan penggunaan akhir. Reaksi oksidasi dapat menghasilkan bentuk radikal bebas yang dikontribusikan secara bergiliran untuk degradasi polimer yang menyebabkan plastik kehilangan fisik penting dan sifat mekanik. Dengan adanya antioksidan di dalam formulasi plastik akan mengurangi tingkat degradasi secara significant dan memperpanjang umur penggunaan wadah plastik tersebut.

Ada dua tipe antioksidan, yaitu:

·         Antioksidan primer: merupakan ujung rantai radikal bebas. Pada dasarnya antioksidan primer merupakan donor hydrogen yang dapat mengakhiri reaksi penggabungan radikal bebas. Contoh: arilamin sekunder.

·         Antioksidan sekunder: dapat merusak peroksida dan hal ini menyebabkan eliminasi pembentukan radikal bebas. Contoh: fosfat dan tioester.

Sering kali lebih dari satu antioksidan digunakan dalam suatu polimer untuk mendapatkan efek yang sinergis dari kombinasi beberapa antioksidan.

b.      Stabilizer

Berguna untuk mencegah degragasi polimer oleh panas dan cahaya. Selain itu juga dapa berguna untuk memperpanjang umur polimer. Contoh: garam asam lemak, oksida anorganik, organometalik.

c.       Lubricant

Lubricant digunakan untuk memodifikasi karakteristik permukaan dari polimer yang dicetak dan membantu proses pencetakan. Penambahan lubricant pada polimer secara umum mengurangi viskositas dari polimer tersebut, yakni menyenyebabkan polimer lebih mudah mengalir selam rposes pencetakan. Lubricant juga memodifikasi permukaan polimer yang dibuat agar polimer tersebut tidak melekat pada mesin pencetak. Lubricant yang paling banyak dipakai adalalah asam lemak, logam stearat, lemak paraffin, silicon, fatty alcohol, fatty esters, fatty amides.

d.      Plasticizer

Plasticizer digunkan untuk memperbaiki daya kerja dari polimer, fleksibilitas, ekstensibilitas, daya banting, dan kelenturan. Disamping itu penamabahan plasticizer dapat mengurangi daya rentang polimer. Plasticizer yang sering dipakai adalah dialkil phtalat, polimer dengan BM kecil.

e.       Filler (Bahan Pengisi)

Penambahan bahan pengisi pada polimer memperbaiki fleksibilitas, ketahanan terhadap bantingan, stabilitas terhadap panas, dan mengurangi biaya pembuatan. Penambahan bahan pengisi biasanya tidak mengurangi transparansi dari wadah plastik.

f.       Colorant (Bahan Pewarna)

Bahan pewarna ditambahkan untuk memberikan warna pada plastik.

II.2 Plastik yang digunakan untuk wadah sediaan parenteral volume besar (LVP)

A.    Polyolefins

1.      Polypropylene

Polypropylene adalah polyolefin yang paling banyak digunakan. Polyethylene berbentuk linear. Struktur kimianya disusun secara komplit oleh carbon dan hidrogen.

-(- CH₂ – CH(CH₃) – CH₂ – CH(CH₃) -)-_n

Pengulangan dari struktur ini memberikan struktur kristal yang tinggi. Dalam susunan kristal, gugus-CH₃ menambah kekakuan dari polimer. Polypropylene memiliki daya rentang yang tinggi yang mampu menahan tekanan. Daya rentang yang tinggi, dalam hubungannya dengan titik leleh yang tinggi pula yaitu 165°C, sangat penting untuk manufaktur LVP karena wadah yang dibuat dari polypropylene memiliki kemapuan untuk menahan temperatur tinngi pada proses sterilisasi tanpa terurai.

Polypropylene sangat resisten terhadap hampir semua pelarut organik pada temperatur kamar, asam dan basa kuat. Polypropylene merupakan barier yang baik terhadap gas dan uap air.  Selain itu juga wadah yang terbuat dari polypropylene memberikan kejernihan yang memuaskan. Kelemahan yang dimiliki polypropylene adalah rapuh pada temperatur kamar.

2.      Polyethylene

Low density atau polyethylene yang bercabang adalah polimer etilen bercabang yang dikomersialkan pertama kali. Polyethylene tipe ini disebut juga LDPE (Low Density Polyethylene). Pada penggunaannya LDPE ini digantikan oleh linear low density polyethylene (LLDPE) yang sedikit lebih mahal dan memiliki properti yang lebih diinginkan.

3.      Copolymer

Kopolimer dari ethylene dan propylene telah banyak digunakan sebagai wadah sediaan LVP. Dalam kenyataannya, polypropylene dan kopolimer dari etilen-propilen merupakan polyolefins yang paling banyak digunakan sebagai wadah LVP.

Dengan pepaduan sedikit fraksi etilen sebagai kompleks polimer dengan propilen, sejumlah sifat yang diinginkan dapat diperoleh. Penggabungan etilen mengurangi kekakuan atau kekerasan dari propilen, memperbaiki pengolahan, dan sedikit mengurangi titik leleh dari propilen. Titik lelehnya berkisar antara 145 dan 150°C. Hal ini membuat kopolimer ethyl propylene (EP)  cocok untuk digunakan pada sterilisasi uap.

B.     Poly (vinyl Chloride)

Poly(vinyl chloride) atau PVC memiliki monomer vinyl dari monokloroetan. PVC dihasilkan dari polimerisasi gas vinyl klorida (CH₂=CHCl) dengan inisiator seperti peroksida organik atau persufat anorganik. Inisiator bekerja untuk menghasilkan radikal bebas dan menggabungkan reaksi polimerisasi. Hal ini dapat digambarkan sebagai:

R₁OOR₂ à R₁O* + R₂O*

Dimana R₁OOR₂ adalah peroksida organik. Setelah radikal bebas peroksida dibentuk, reaksi dengan monomer vinyl terjadi dan kemudian digabungkan.

Semua produk yang terbuat dari PVC, 45% brsifat fleksibel. Sifat-sifat dari PVC antara lain adalah sebagai berikut:

·         Rusak pada pemanasan yang berlebihan mulai 280°C

·         Barier yang sangat baik terhadap minyak menguap, alkohol dan pelarut petrolatum.

·         Menahan odors dan flavors.

·         Barier yang baik terhadap oksigen, tidak dipengaruhi oleh asam, basa kecuali beberapa asam oksidator.

·         Memiliki kerapatan yang lebih tinggi (1,16–1,35 g/cm³) dibandingkan dengan polimer lain seperti polyethylene (0,92–0,96 g/cm³) dan polypropylene (0,90 g/cm³).

Tabel 2. Formulasi komponen PVC

Component	Level (phr)a
PVC resin	100
Plastikizer	30 – 40
Stabilizer	0,25 - 7

^aphr = parts per hundred parts of resin by weight

Gambar 1. Contoh PVC

C.    Polystyrene

·         Rigid, plastik kristal yang jernih, tidak bermanfaat untuk produk cair.

·         Transmisi uap air tinggi dan permeabilitas terhadap oksigen tinggi.

·         Wadah mudah tergores dan mudah retak bila jatuh.

·         Titik lelh rendah (190°F) tidak dapat untuk bahan panas.

·         Tahan terhaadp asam (kecuali asam oksidator kuat) dan basa, dipengaruhi oleh bahan senyawa kimia dan menyebabkan mudah retak.

 

                        a                                     b                                          c

Gambar 2. Contoh Polystyrene: a. Serological Disposable, b. Centrifuge Tubes, c. Specimen Container

           

D.    Nylon

·         Dibuat dari asam dibasa dan diamin (Nylon 6/10 : 6 atom karbon dalam diamin dan 10 dalam asam).

·         Nylon dan poliamin tertentu dapat dibuat menjadi wadah dinding tipis.

·         Dapat di sterilisasi dengan autoclave, sangat kuat dan cukup sulit dirusak secara mekanik.

·         Tahan terhadap berbagai bahan organik dan anorganik.

·         Impermiabilitasnya tinggi terhadap oksigen.

·         Bukan barier yang baik terhadap uap air.

Gambar 3. Contoh GE Nylon (RS) Sterile Syringe Filters

E.     Polycarbonate

·         Rigid seperti gelas dan dapat disterilkan berulang.

·         Cukup tahan terhadap bahan kimia.

·         Barier yang cukup terhadap kelembaban.

·         Tahan terhadap asam encer, zat oksidator dan reduktor, garam, minyak, minyak pelumas, dan hidrokarbon alifatik.

·         Dipengaruhi oleh alkali, amin, keton, ester, hidrokarbon aromatik, dan beberapa alkohol.

·         Mahal

Gambar 4. Contoh Polycarbonate

F.     Acrylic multi polymer (Nitrile Polymers)

·         Mewakili monomer acrylo nitrile atau methaacrylo nitrile.

·         Barier yang baik terhadap gas, tahan terhadap bahan kimia.

·         Kekuatan sangat bagus dan aman dimusnahkan dengan incinerator

·         Standar keamanan FDA: residu monomer acrylo nitrile kurang dari 11 ppm dengan migrasi yang diizinkan kuang dari pada 0,3 ppm untuk semua produk makanan.

   

Gambar 5. Contoh Nitrile Polymers

G.    Polyethylene Terephtalate (PET)

·         Polimer kondensai dibentuk oleh reaksi asam terephtalat atau dimetil terephtalat dengan ethylene glycol dengan adanya katalis.

·         Barier yang baik terhadap gas dan aroma.

·         Kekuatan sangat baik.

Gambar 6. Contoh Polyethylene Terephtalate (PET)

II.3 Evaluasi dan Uji Plastik untuk LVP

FDA telah memberikan batasan petunjuk masalah evaluasi dan uji bahan polimer. Dengan penggunaan plastik sebagai bahan untuk wadah LVP, berikut ini dapat dipertimbangkan kerangka dasar untuk melakukan pengujian:

1.      Pemeriksaan, menurut prosedur USP XXI-NF XVI untuk uji biologi dan fisikokimia, jumlah dan tipe senyawa yang potensial untuk leaching atau terlepas dari wadah plastik.

2.      Pemeriksaan integritas atau stabilitas dengan uji terhadap efek kondisi penyimpanan, misal: waktu, suhu, cahaya, kelembaban dan efek siklus sterilisasi terhadap sifat fisik, kimia dan biologi dari wadah.

3.      Melakukan uji lainnya dan menghasilkan data perkiraan untuk menjamin keamanan dari wadah.

Berbeda dengan bahan plastik, penggunaan gelas sebagai wadah LVP telah diterima sejak dulu kala karena kebijakan lebih dahulu dan penggunaan dalam waktu yang lama. Hal ini bukan berarti bahwa gelas dapat digunakan pada aplikasi LVP tanpa deretan uji yang umum. Walaupun keuntungan bahan gelas melebihi bahan plastik, penggunaan bahan plastik didukung oleh spesifikasi USP XXI-NF XVI. Secara umum berbagai wadah atau komponen yang kontak langsung dengan cairan LVP harus diveluasi dengan perhatian yang khusus.

II.4 Quality Control

Karena LVP dapat dinjeksikan secara langsung ke seluruh tubuh melalui rute IV, quality control dari wadah LVP menjadi sangat penting. Beberapa prosedur pengujian harus dilakukan untuk menjamin keamanan dari bahan plastik yang digunakan. Quality contol wadah akan dilakukan untuk memenuhi spesifikasi uji biologi, kimia dan fisika.

1.      Uji Sterilitas dan Uji Pirogenitas

Untuk wadah plastik, sejumlah sterilizing agent telah ditambahkan untuk menjaga sterilitas tapi sterilisasi yang umunya digunakan adalah sterilisasi dengan menggunakan autoklaf dan pengaliran wadah kosong dengan gas etilen oksida steril. Namun, autoklaf (sterilisasi uap) hanya dapat digunakan pada sedikit polimer yang tahan terhadap pemanasan tanpa terjadi penguraian.

Setelah sterilisasi dilakukan, maka perlu dilakukan uji pirogenitas dan uji sterilitas sebagai bagian penting pada quality control. Uji pirogenitas dilakukan untuk membatasi resiko dari reaksi alergi dari produk yang diinjeksikan yang terjadi dalam tubuh pasien. Pada uji ini dilakukan pengukuran kenaikan suhu kelinci di atas suhu normal pada pemberian injeksi IV sebuah dosis berkekuatan tidak lebih dari 10 ml/kg setelah 10 menit. Uji pirogenitas dimasukkan sebagai kriteria bebas untuk sebuah produk, tapi tidak seperti sterilitas, uji pirogenitas jarang digunakan sebagai kriteria uji setelah produk diterima.

Uji sterilitas untuk memeriksa adanya bakteri yang hidup, jamur dan/atau kapang dalam system LVP (cairan steril dan wadah). Untuk beberapa cairan LVP dalam plastik, sterilitas dimasukkan sebagai stabilitas utama untuk melihat ketahanan wadah dalam interval waktu tertentu. Uji ini akan menemukan daerah wadah yang rentan, tempat-tempat yang bermasalah, seperti kehilangan tutup karet pada obat, tempat rongga udara atau penyegelan tutup karet yang tidak tepat.

2.      Uji Fisika

Uji fisika dilakukan pada wadah plastik LVP untuk memeriksa spesifikasi ukuran, ketahanan penutupan, dan design wadah yang sesuai.

a.    Uji resin (Resin testing)

Berdasarkan penerimaan karet mentah, manufaktur farmasi mencatat banyaknya jumlah dari karet mentah dan percaya tingkat spesifikasi penerimaan ditetapkan oleh manufakture resin. Uji fisik yang dilakukan meliputi ukuran titik leleh dan ukuran endapan spesifik.

b.    Uji wadah (Package testing)

Uji fisika pada wadah yang berisi komplit merupakan cara yang paling banyak dilakukan. Pengujian biasanya meliputi uji visual, seperti kejernihan, lapisan tambahan, uji tetesan, dan uji kebocoran. Uji integritas fisik meliputi uji kebocoran wadah, kebocoran tutup dan integritas, uji dimensional (ukuran), dan kerusakan label.

c.    Pemeriksaan visual pada kejernihan dan lapisan tambahan

Standard untuk kejernihan wadah telah ditetapkan oleh manufaktur farmasi. Kejernihan ini mengungkinkan untuk pemeriksaan.

d.    Keretakan wadah atau Paneling

Wadah dapat menjadi rapuh karena sterilisasi atau proses manufaktur yang tidak sesuai. Pemeriksaan visual dilakukan pada waktu yang sama dengan pemeriksaan kejernihan produk. Paneling adalah peristiwa dimana wadah rata atau memipih pada salah satu sisi dari botol.

e.    Kebocoran wadah (Body leakage)

Uji integritas setelah produk diisikan ke dalam LVP, dapat dilakukan secara manual maupun menggunakan instrumentasi elektronik, dilakukan untuk mengukur ketahanan yang berkurang ketika melewati jembatan voltase. Cara ini medeteksi media cairan yang meninggalkan wadah. LVP ditolak bila terjadi kebocoran pada wadah.

f.     Kebocoran tutup dan Integritas (Closure leakage and integrity)

Sisi dari wadah biasanya disegel dengan menggunakan tutup karet untuk menutup rongga udara. Tutup ini harus menjamin integritas dari wadah. Berdasarkan validasi siklus sterilisasi untuk LVP khusus, bagian ini harus diperhatikan karena bila terjadi kebocoran, maka akan berpengaruh pada sterilitas.

g.    Pemeriksaan ukuran (Demensional testing)

Ukuran dan berat dari wadah harus diperiksa sebelum wadah diterima. Volume juga harus diperiksa seperti pada integritas wadah.

h.   Pelabelan (labeling)

Label harus dilihat untuk memeriksa kelengkapan dari label pada wadah, termasuk expiration date, penjelasan mengenai komposisi. Jika label stampel panas dicetak pada wadah atau botol maka harus dilakukan uji kebocoran dan integritas untuk menegaskan bahwa tidak ada kerusakn pada wadah setelah pencetakan.

3.      Uji Kimia

Uji kimia dari wadah LVP dan bahan polimer mentah itu sendiri dilakukan tergantung pada polimer yang digunakan dan sifat yang dinginkan pada wadah. Umumnya, pemeriksan kimia dari polimer yang digunakan pada wadah LVP dilakukan oleh supplier/pemasok polimer. Pemeriksaan tersebut meliputi analisis berat molekul, sisa pijar, presentase logam berat dan pemeriksaan bahan tambahan seperti sterarat atau antioksidan. Pemeriksaan QC meliputi:

a.    IR spectra.

Identifikasi polimer dengan menggunakan spektroskopi IR sudah biasa dilakukan. Sampel disiapkan pada pellet KBr atau tekanan kuat hingga menjadi lapisan yang tipis. Gugus seperti –OH, C=O, dan –CH dapat identifikasi berdasarkan pita serapan yang khas.

b.    Uji logam berat

Kalsium (Ca) dan seng (Zn) merupakan logam yang sering diuji, biasanya dilakukan dengan menggunakan AAS (Atomic Absorption Spectrum).  Logam berat ini ditambahkan pada formula polimer LVP sebagai stabilizer (logam oksida), mold releasing agent (zinc stearat), pewarna, seperti kalsium karbonat.

c.    Pengisi tambahan

Pengisi ini merupakan bahan khusus yang harganya murah dan berguna untuk memperpanjang polimer dan mengurangi harga plastik. Pengisi memiliki efek menguatkan dam mengurangi penyusutan pada cetakan serta meningkatkan koefisien panas. Pengisi yang sering digunakan adalah kalsium karbonat dan talc. AAS dapat digunakan untuk mendeteksi adanya kalsium dari kalsium karbonat dan analisis thermogravimetric dapat digunakan untuk mengevaluasi jumlah talc yang diisikan pada polimer.

d.    Plasticizer

Plasticizer seperti senyawa phtalat (DEHP, di-2-ethyl-hexylphtalate sering digunakan pada wadah PVC) harus diperiksa untuk melihat apakah terjadi leaching dari wadah parenteral ke larutan dengan akumulasi lebih lanjut di jaring tubuh dan organ pasien.

e.    Antioksidan

Produk polyolefin mengandung antioksidan tertentu, seperti BHT (butylated hydroxytoluene) dan DLPTDP (dilauril thiopropionate). Untuk mengekstraksi antioksidan ini dapat digunkan kloroform sebagai pelarut. Saat ini, ketika bahan plastik digunakn untuk wadah LVP, QC testing akan menghitung secara kuantitatif antioksidan yang lepas atau migrasi dari wadah ke cairan LVP untuk memeriksa bahwa senyawa yang lepas masih di bawah tingkat toksik.

4. Uji Biologi Plastik dan Polimer Lain

Uji ini terdiri dari dua tahap pengujian. Tahap pertama lakukan  uji biologis secara in-vitro sesuai prosedur seperti yang ertera pada Uji Reaktivitas secara Biologi in-vitro. Bahan yang memerlukan uji in vitro tidak memerlukan uji lanjutan. Tidak ada kelas plastik dinyatakan termasuk golongan ini. Bahan yang tidak memenuhi persyaratan uji in-vitro harus diuji tahap kedua yang dilakukan denga uji in-vivo seperti Uji injeksi sistemik, Uji intra-kutan, dan Uji implantasi sesuai dengan prosedur yang tertera pada Uji Reaktivitas secara Biologi in-vivo.

a.      Uji Reaktivitas secara Biologi in-vitro

Uji berikut dirancang untuk menentukan reaktivitas biologik biakan sel mamalia setelah kontak dengan plastik elastomer dan bahan polimer lain  yang kontak dengan penderita secara langsung, atau dengan ekstrak khusus yang dibuat dari bahan uji. Hal yang penting adalah menyediakan luas permukaan spesifik untuk ekstraksi. Jika luas permukaan specimen tidak dapat ditentukan, gunakan 0,1 g elastomer atau 0,2 g plastik atau bahan lain untuk setiap mL cairan ekstraksi. Juga penting untuk berhati-hati dalam penyediaan bahan-bahan tersebut untuk menghindari kontaminasi mikroba dan zat asing lain.

Prosedur

Penyiapan sampel untuk ekstrak. Lakukan prosedur seperti yang tertera pada Uji Reaktivitas secara Biologi in-vivo.

Penyiapan ekstrak. Lakukan penyiapan ekstrak seperti yang tertera pada Uji Reaktivitas secara Biologi in-vivo, menggunakan larutan ijeksi Natrium Klorid (natrium klorida 0,9%) atau media biakan sel mamalia bebas serum sebagai pelarut ekstraksi. (Catatan bila ekstraksi dilakukan pada suhu 37°C selama 24 jam, dalam inkubator, gunakan mdia biakan yang ditambah serum. Kondisi ekstraksi tidak boleh menyebabkan perubahan fisik seperti fusi atau pelelehan potongan kecuali sedikit pelengketan.

b.      Uji Reaktivitas secara Biologi in-vivo.

Uji berikut dirancang untuk menentukan respon biologik hewan terhadap plastik elastomer dan bahan polimer lain yang kontak dengan penderita secara langsung atau tidak langsung, atau dengan penyuntikan ekstrak khusus yang dibuat dari bahan uji. Hal yang penting yaitu menyediakan daerah permukaan spesifik untuk ekstraksi. Jila daerah permukaan specimen tidak dapat ditentukan, gunakan 100 mg elastomer atau 200 mg plastik atau bahan lain untuk tiap mL cairan ekstraksi. Juga untuk berhati-hati dalam penyediaan bahan-bahan yang akan disuntikkan atau diteteskan guna menghindari kontaminasi mikroba dan zat asing lain.

Klasifikasi Plastik. Plastik diklasifikasikan menjadi enam kelas seperti yang terlihat pada Tabel 3. klasifikasi berdasarkan respon terhadap serangkaian uji in vivo yang ditetapkan untuk berbagai ekstrak, bahan dan cara pemberian. Uji ini berhubungan langsung dengan penggunaan akhir wadah plastik. Cairan ekstrak yang dipilih mewakili pembawa dalam sediaan  yang akan  kontak denga plastik tersebut. Klasifikasi pada Tabel 3 memberikan informasi untuk pemasok, pemakai dan pabrik plastik berupa ringkasan uji yang ditentukan oleh FI untuk wadah injeksi dan alat kesehatan.

Tabel 3. Klasifikasi plastik

Kelas Plastik						Uji yang akan dilakukan
I	II	III	IV	V	VI	Bahan Uji	Hewan	Dosis	Prosedur
X X	X X	X X	X X	X X	X X	Ekstrak sampel dalam Injeksi Natrium Klorida	Mencit Kelinci	50 mL/kg 0,2 mL/ekor pada tiap 10 tempat penyuntikan	A (iv) B
	X X	X X	X X	X X	X X	Ekstrak sampel dalam Larutan Alkohol dalam Larutan Injeksi Natrium Klorida 1 dalam 20	Mencit Kelinci	50 mL/kg 0,2 mL/ekor pada tiap 10 tempat penyuntikan	A (iv) B
		X		X X	X X	Ekstrak sampel dalam Polietilen Glikol 400	Mencit Kelinci	10 g/kg 0,2 mL/ekor pada tiap 10 tempat penyuntikan	A (ip) B
		X	X X	X X	X X	Sampel dalam Minyak Nabati	Mencit Kelinci	50 mL/kg 0,2 mL/ekor pada tiap 10 tempat penyuntikan	A (ip) B
			X		X	Sampel strip implan	Kelinci	4 strip/ekor	C

X = uji yang diperlukan untuk setiap kelas

A (ip) = uji injeksi sistemik (intraperitoneal)

A (iv) = uji injeksi sistemik (intravena)

B        = uji intrakutan

C        = uji implantasi (implantasi intramuskular)

Kecuali untuk uji implantasi, prosedur berdasarkan penggunaan ekstrak yang tergantung pada daya tahan bahan terhadap panas, dilakukan pada salah satu dari 3 suhu, yaitu 50°, 70°, dan 121°C. Oleh karena itu penandaan kelas plastik harus disertai dengan suhu ekstraksinya, misal IV -121°, yang menunjukkan plastik kelas IV yang diekstraksi paad suhu 121°, aatau I - 50°, yang menunjukkan plastik kelas I yang diekstraksi pada suhu 50°. Uji yang tertera pada UJi Reaktivitas secara Bilogi in-vitro dapat berguna sebagai sarana penapisan utnuk mengeluarkan bahan yang tidak dapat diterima. Akan tetapi plastik dapat diklasifikasikan sebagai plastik BPFI Kelas I sampai Kelas VI apabila didasarkan pada kriteria respon yang ditetapkan pada Tabel 3.

Klasifikasi tidak berlaku untuk plastik yang dimaksudkan untuk wadah sediaan oral atau topikal, atau yang mungkin digunakan sebagai bagian dari formulasi obat. Tabel 3 tidak berlaku utnuk elastomer alamiah yang harus diuji dalam Injeksi Natrium Klorida dan Minyak Nabati saja.

Prosedur

Penyiapan sampel Uji Injeksi sistemik dan Uji Intrakutan dapat dilakukan dengan menggunkan ekstrak yang sama, atau dibuat ekstrak yang terpisah untuk masing-masing uji. Pilih dan bagi menjadi bagian-bagian Sampel dengan ukuran yang tertera. Buang partikel seperti serat dan partikel bebas dengan memperlakukan setiap bagian sampel atau kontrol negatif dengan cara sebagai berikut: Masukkan ke dalam labu ukur 100 mL bertutup kaca yang terbuat dari kaca Tipe I, dan tambahkan lebih kurang 70 mL air untuk injeksi P. Kocok selama lebih kurang 30 detik dan buang airnya, ulangi pencucian dan keringkan potongan sampel untuk ekstraksi dengan minyak nabati dalam oven pada suhu tidak lebih dari 50°C. [Catatan Tidak boleh membersihkan sampel dengan kain kering atau basah atau membilas atau mencuci dengan pelarut organik, surfaktan, dsb.]

Penyiapan ekstrak Masukkan sampel uji yang telah disiapkan ke dalam wadah ekstraksi dan tambahkan 20 mL media ekstraksi yang sesuai. Ulangi cara ini untuk setiap media ekstraksi yang diperlukan untuk uji. Juga siapkan 20 mL blanko setiap media untuk penyuntikan pararel dan dengan cara yang sama sebagai pembanding. Ekstraksi dengan memanaskan dalam otoklaf pada suhu 121°C selama 60 menit, dalam oven pada suhu 70°C selama 24 jam, atau pada suhu 50°C selam 72 jam. Biarkan cairan dalam wadah beberapa lama untuk mencapai suhu ekstraksi.

[Catatan Kondisi ekstraksi tidak boleh menyebabkan perubahan fisik seperti fusi atau lelhnya potongan sampel, yang menyebabkan berkurangnya luas permukaaan yang tersedia. Sedikit pelengketan antara potongan sampel dapat diterima. Masukkan potongan yang telah dibersihkan satu per satu ke dalam media. Bila digunakan tabung biakan bertutup ulir untuk ekstraksi dalam otoklaf  dengan minyak nabati, tuutp ulir harus rapat dengan pita tekanan.]

Dinginkan sampai kira-kira suhu kamar tapi tidak kurang dari 20°, kocok kuat selama beberapa menit dan segera enaptuangkan setiap ekstrak secara aseptik ke dalam wadah kering dan steril. Simpan ekstrak pada suhu antara 20° dan 30°, dan jangan digunakan  untuk uji setelah lebih dari 24 jam. Hal yang penting adalah kontak antara media ekstrasi dengan daerah permukaan plastik yang tersedia, waktu dan suhu selama ekstraksi, pendiginan yang semestinya, pengocokan dan proses enap tuang, dan penanganan aseptik serta penyimpanan ekstrak setelah ekstraksi.

BAB III

PENUTUP

III.1 Kesimpulan

            Plastik yang dapat digunakan sebagai wadah untuk sediaan farmasi, termasuk sediaan parenteral, harus memenuhi kriteria-kriteria yang dimiliki plastik untuk wadah berbagai produk lainnya. Wadah plastik untuk sediaan farmasi dibuat dari satu atau lebih polimer dengan berbagai bahan tambahan yang berguna untuk memperbaiki karakteristik dan penampilan waadah tersebut. Seperti bahan wadah lainnya, wadah dari plastik juga harus melewati berbagai prosedur pengujian untuk menjamin keamanan bahan plastik yang digunakan.