rangkuman BBB

Fungsi BBB

-        Mlindngi otak dr benda asing

-        Melindungi hrmon & neutransmitor

-        Mpertahankan lingkungn yg ssuai

-        Single layer of endothelial cells

Yg prlu diperhtikan BBB

-        Molekul yg besar sulit msuk BBB

-        Syw yg tdk larut lemakàhidrofil sulit msuk

-        Molekul ionik sulit u/ msuk O2,CO2,Gluàslektif permeabelà bisa melewatii BBB

-        Molekul yg mmpnyai muata elektrik tinggià diperlambat

Mekansme transfor mmbran BBB:

-        Difusi

-        Difusi trfasilitasi

-        Transfor aktiiv

-        Endositosis

-        Difusi mlewati ion channel

Strategi obat à otak:

1.     Meningktkan kelarutan lemak

2.     Mnurunkn  ukuran partikel

3.     Muatan(+) lbh mudah mnembus sawar darah otak

4.     Mmnfaatkn snyw  transforter yg sdh ad ddlmnyà scra biologi

5.     Mmanfaatkn reseptorà endositosis (msuk kdlm selàmnbus sel drah otak)

6.     Mlawan effluk pump

7.     Mndisrupsi mmbran otak scr reversible

8.     Mendesain strukr obt yg trsubstitusi ligan spesifik dbh transpoter.

Modifikasi kimia BBB

-        Dilakukan dg mggabungkn obat dg substrat dr transporter supya dia dilkenali o/ transporter.

Co: The LAT-1 u/ L-AA transporter

R-substtusi yg besar: L-fenilanilin, L-leusin

Glut-1= glukosa transporter

Pnya kapasitas transfor pling tinggi dlm carrier mediated transporter

Mek: mningktkn pnetrasi glukosa ke otak dg cra mlebarkn jalur paraseluler

Bgmna mngktkn pnghantarn obt dg ukran molekul kecil:

-        Mngktkn lipiditas u/snyw obatàtrutama u/obt yg larut air (dg pe+ ggs nonpolar tp tetap mprtahankn uk.molkul

-        Mmanfaatkn transporter yg sdh ad di endotelial sel otak.

-        Mlawan efek dr evelope transprtràyg mproduksi byk p-Gp

Modifikasi effluk transport

-        Mggabungkan obat dg inhibitor P-gP shga akn trjdi kompetisi antra p-Gp dg inhibitor

Mlawan effluk transport>

-        Bbrp obt dpt mnmbus apikal endotelial tp tdk dpt mnmbus basolateral dr sel membran

-        Yg bs mnekan dr fungsi p-Gp:

-        Kalo tahu inhibitor p-Gp mka bs mmberi obt dg brbarengan dg inhibitor p-gp

-        Klo p-Gp jd substratà mka obt dbawa lg kluar apikal endotelial, mkanya cari inhibitor p-Gp

-        Atw dpt mnutup (lock) dr p-Gp shga obt dpt lolos dr substrat p-gp

Co: p-Gp substratà obt antikanker, antihistmnin,AB

1.digoxin sbg substrt dberikn rifampisin(sbg indycer)à shg oby msuk dlm darah yg rendah

2. quanidin sgb inhibitor& loperamideà obt yg brpnetrasi mjdi smkin besar

Target (1makromolkul sel yg skit)

Pasif:

-   scra pasif trakumilasi dtmpt ttt, mmudahkan pnetrasi

-   dpt dbungkus dg nanoprtkel

Aktif:mggunkn pmbawa/ligan ttt shg dpt mmbwa obat lgsng ke ssaranny

Krja obat trgntung pd:

1.   reseptor trger hrs spesifik wlwpun molekul endogen bredar jg disluruh tubuh

2.   spesifisitas strukt kimia pnting

3.   spya qt tau ligannyà dpake sbg carrier

4.   hrus slektif

5.   distribusi mayoritas hrs dt4 trget

Target yg umum:

-        reseptor farmakologi : antagonis, agonis (jmlh byk)

-        enzim2àspesifik dtmpt ttt dlm jmlh yg relatif byk

-        ion chanelàprotein yg ad di paraseluler (hntar antar sel)

-        transporteràco:glukosa

Tujuan DDS:

1.   Mngkatkn keamanan & efikasi obt

2.   Mingktkn life cycle obt

3.   Mmprpnjng wktu obat dtmpt absobsiny

4.   Mngktkn durasi kerja obat

5.   Mnurunkn ES dg mnurunkn bhn aktiv

Design DDS (DDS trtarget):

1.   mmilih/mnentukan target

2.   mcari ligan yg cocokàbiasanya antibobi, tp byk prmslhan u/ mformulasikn krn bnruk protein 9 rntai panjg

3.   mngecek afinitas dr ligan

-        bagian antibofi yg spesifik yg brperan dlm lok n key, kmdn dipotong. Shg yg tjdiny rantai peptida pnjg mnjd pendek & mngurangi rx hipersensitivitas dr tubuh

-        di cek dg marker, kmdn diklon(dprbyk)à yg akn djadikn tools u/ brbagai ligan. Kmdn ligan disintesisà diuji lagi

4.   mmilih pembawa

Formulasi DDS

1.   ukurn scra kseluruhan: tdk cukup hnya nanopartikel, pelu ligan, butuh PEG(pnstabilàuk jd besar. Ukuran scara kseluruhan mjd prtimbangan, jka trllu besar tdk dpt mnmbus mmbran

2.   afinitas

3.   seleksi target

4.   dosis/pmberiannny:trngtung kapasitas entrapment dr hostny

5.   kecptan plepasan dr hostny : slama blum sampai ke t4 aksiny, tdk blh lepas, kalo sdh sampai hrus lepas. Mis:pH dsekitar sel knker lbh rendah shg perlu host sensitif pH. Stlh lepas dlihat permeabilitasny ada carrier atw tdk u/ proses interralisasi.

6.   permeabilitasny àada carrier2ny atw tidak

7.   eliminasi bhn obt tmbhn dr obtny

Karakter DDS ideal

1.   Mngkatkn BA

2.   Mngkinkan u/mgontrol plepasan

3.   Stabil spnjg prjlnan sistemik

4.   Aman & ekonomis

5.   Mmudah diberikn pd pasien

6.   Slektif trhdp side actionny

Yg mmpngaruhi plepasan DDS

1.   Kontrol release

2.   Tipe kndaraan obat

3.   Pnghantaran lokal versus pnghantar sistemik

4.   Feedback release

5.   Media resptor u/ target

Kendaraan ideal u/ DDS makromolkul

1.   Biokompatibel, non toksik

2.   Bs mngatur kpasitas hantarn obat

3.   Mmpnyai imunogenitas yg rendah

4.   Tdk trakumilasi dlm tubuh

5.   Trmodifiksi dg baik(dg pnmbahn ligan)

6.   Tdk mmpunyai kontak interns dg sel-sel yg spesifik

DDS ygmediasi o/resptor dpngruhi o/

Densitas sel target  antigen, afinitas target, kecptn endocytosis, tipe sel target, afinitas antigen, afinitas carrier ke obat

PEGlasi

-         u/mnstabilkan sistm pnghantarn obt smpai trget

-        Mrpakn pnmbahan PEG pd proteinà protein lbh stabil (mgurangi kruasakn o/enzym)à dkeluarkn o/ginjalà sirkulasi dpmbuluh darah di prpnjg (bhn aktif tdk blh lepas di sirkulasi)

-        Mmbesarkn massa molkulàstereokimia

-        P+an scara kovalen(konjugasi)à ikt.kuatàdpt mrubah bhn aktiv shg hrus di uji lagi (dpt mjd prodrug)

-        Bs mngurangi sft imunogensitas

-        Mudah dlepaskn dr sistem

-        Sifatny hidrofilik

-        Non toksik shg byk dpakai

Pemilihan strategi PEGlasi:

-        Parameter yg akn dmodifikasi

-        Ukurn molekul obt

-        Struktur molekul obt

-        Availabilitas ggs reaktif

-        Pmilihan teknik genetik yg dperbolehkn

Produksi PEGlasi dpt dcapai mllui:

-        Genetika rekayasa

-        Peptide chemistry

-        Chemical methode

PEG ad 2

-        Linier

-        Bercabang : tdk butuh BM byk , mnurunkan efek stereokimia, lbh sensitif

Cara PEGlasià ada kimia & enimatis

(+)M.kimia : pnggunaan scara luas

(-) M.kimia : rx tdk spesifik, bs trjadi rx smping PEGylation incomplete

(+)enzymatic: sngt spesifik

(-)enzymctic: aplikasi trbatas enzim hrus dpisahkan di akhir proses

Karkteristik PEGlasi:

-        Mningktkn klarutan

-        Mnurunkan proteolisis

-        Mnurunkan imunogenitas

-        Menurunkn clirens

-        Mningktkn life time obt

-        Mmbantu distribusi & absorbsi

-        Non toksik &hidrofilik

-        Mningktkn stabiltas pnyimpanan